EMPEROR - réduit (empagliflozine dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite)

Résultats cardiovasculaires et rénaux de l'empagliflozine dans l'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et d'une fraction d'éjection réduite (EMPEROR-Reduced)

CONTEXTE

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) réduisent le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients, indépendamment de la présence ou de l'absence de diabète. Cette étude a examiné les effets de ces médicaments chez des patients présentant un large spectre d'insuffisance cardiaque, y compris ceux dont la fraction d'éjection est nettement réduite.

MÉTHODES

• essai en double aveugle
• 3730 patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV et présentant une fraction d'éjection inférieure ou égale à 40 % ont été randomisés pour recevoir de l'empagliflozine (10 mg une fois par jour) ou un placebo, en plus du traitement recommandé.
• L'issue primaire était un composite de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

RÉSULTATS

• au cours d'une période médiane de 16 mois, un événement lié au critère principal est survenu chez 361 des 1863 patients (19,4 %) du groupe empagliflozine et chez 462 des 1867 patients (24,7 %) du groupe placebo (rapport de risque de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 0,75 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,65 à 0,86 ; P<0,001) l'effet de l'empagliflozine sur le critère principal était constant chez les patients, indépendamment de la présence ou de l'absence d'un diabète
• le nombre total d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque était plus faible dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo (rapport de risque, 0,70 ; IC à 95 %, 0,58 à 0,85 ; P<0,001)
• le taux annuel de diminution du débit de filtration glomérulaire estimé était plus lent dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo (-0,55 contre -2,28 ml par minute pour 1,73 m2 de surface corporelle par an, P<0,001), et les patients traités par empagliflozine présentaient un risque plus faible d'atteintes rénales graves
• les infections génitales non compliquées ont été signalées plus fréquemment avec l'empagliflozine.

Les auteurs de l'étude ont conclu que :

• parmi les patients recevant le traitement recommandé pour l'insuffisance cardiaque, ceux du groupe empagliflozine présentaient un risque plus faible de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque que ceux du groupe placebo, indépendamment de la présence ou de l'absence de diabète
• au cours de la période d'essai, le nombre de patients qui auraient dû être traités par l'empagliflozine pour prévenir un événement primaire était de
  19 (IC à 95 %, 13 à 37).

Commentaire (2) :

Pourquoi a-t-on choisi une dose de 10 mg plutôt que de 25 mg dans l'étude EMPEROR-Reduced ? - Les auteurs de l'étude déclarent que la dose d'empagliflozine a été choisie sur la base de la réduction du risque de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui avait été précédemment rapportée avec cette dose chez les patients atteints de diabète de type 2 (3).

Les résultats de l'étude EMPEROR-Reduced confirment ceux de l'étude Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), qui a montré une réduction du risque de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque grâce à la dapagliflozine chez les patients, indépendamment de la présence ou de l'absence de diabète (4).

Comme dans l'étude DAPA-HF, une proportion importante des patients (50,2 %) n'était pas diabétique.

Les patients de l'étude EMPEROR-Reduced présentaient en moyenne une insuffisance cardiaque plus sévère que ceux de l'étude DAPA-HF, avec une fraction d'éjection moyenne de 27 % contre 31 % et un taux médian de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) de 1907 contre 1437 ; en outre, plus de 70 % des patients inclus dans l'étude EMPEROR-Reduced présentaient une fraction d'éjection de 30 % ou moins.

Dans l'étude EMPEROR-Reduced et dans l'étude DAPA-HF, le bénéfice de l'inhibiteur du SGLT2 sur le critère composite principal était principalement dû à une réduction du nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

L'essai DAPA-HF a montré des preuves statistiques d'une réduction du risque de décès cardiovasculaire, avec une réduction de 18 % dans le groupe dapagliflozine par rapport au groupe placebo (rapport de risque, 0,82 ; IC à 95 %, 0,69 à 0,98). Cette mesure n'a toutefois pas été statistiquement significative dans l'étude EMPEROR-Reduced, avec une réduction de 8 % de l'empagliflozine par rapport au placebo, mais un rapport de risque non significatif (rapport de risque, 0,92 ; IC à 95 %, 0,75 à 1,12).

Pourquoi cette différence de mortalité cardiovasculaire dans ces deux essais ? Il convient de noter que les patients de l'essai EMPEROR-Reduced présentaient en moyenne une insuffisance cardiaque plus grave que ceux de l'essai DAPA-HF et que ces médicaments sont peut-être moins efficaces en cas d'insuffisance cardiaque plus avancée. Peut-être ce résultat traduit-il une différence dans la réduction de la probabilité de décès cardiovasculaire apportée par ces deux molécules différentes dans le contexte de l'insuffisance cardiaque ? Peut-être cette différence est-elle le fruit d'un hasard statistique ? Le seul véritable moyen de vérifier la signification, ou non, de cette différence statistique est d'effectuer un essai en tête-à-tête, ce qui est peu probable.

En conclusion, la base de données suggérant que les inhibiteurs du SGLT2 constituent une intervention thérapeutique bénéfique dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite, en présence ou en l'absence de diabète, a été renforcée par l'étude EMPEROR-Reduced. Le bénéfice de la dapagliflozine et de l'empagliflozine dans le traitement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite est désormais bien établi - les résultats de l'étude EMPEROR-Reduced étant similaires à ceux de l'étude DAPA-HF, cela souligne les bénéfices potentiels de ces thérapies dans la cohorte des patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite.

Remarques :

• utilisation d'un inhibiteur de la néprisyline et d'un inhibiteur du SGLT2 dans l'insuffisance cardiaque
  • Une analyse complémentaire a porté sur l'utilisation simultanée de l'empagliflozine et de l'inhibition de la néprilysine sur l'empagliflozine afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque et d'événements rénaux (5).
    • l'étude a montré que le risque d'insuffisance cardiaque et d'événements rénaux n'est pas réduit chez les patients traités intensivement et recevant du sacubitril/valsartan. On peut s'attendre à ce qu'un traitement combiné avec des inhibiteurs du SGLT2 et de la néprilysine apporte des avantages supplémentaires substantiels.

Référence :

• Packer S et al.Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure . NEJM 2020 ; DOI : 10.1056/NEJMoa2022190
• Commentaire (31 août 2020). Dr Jim McMorran, rédacteur en chef, GPnotebook.
• Fitchett D et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME trial (L'empagliflozine a réduit la mortalité et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque à travers le spectre du risque cardiovasculaire dans l'essai EMPA-REG OUTCOME). Circulation
  2019 ; 139 : 1384-95.
• McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'une fraction d'éjection réduite. N Engl J Med 2019 ; 381 : 1995-2008
• Packer M et al. Influence de l'inhibition de la néprilysine sur l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et d'une fraction d'éjection réduite : l'essai EMPEROR-Reduced. European Heart Journal, ehaa968, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa968