Ezétimibe

L'ézétimibe appartient à une classe de composés hypolipidémiants qui sont des inhibiteurs de l'absorption du cholestérol. Il inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux apparentés. Quelques caractéristiques de cet agent sont décrites :

• L'ézétimibe se localise à la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui réduit le transfert du cholestérol intestinal vers le foie. L'ézétimibe n'augmente pas la sécrétion d'acides biliaires (comme les séquestrants d'acides biliaires) et n'inhibe pas la synthèse du cholestérol par le foie (comme les statines).
• contrairement aux séquestrants des acides biliaires et à l'orlistat, l'ézétimibe inhibe sélectivement l'absorption du cholestérol alimentaire et biliaire sans interférer avec l'absorption des acides gras et des vitamines liposolubles.
  • la protéine Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) semble jouer un rôle critique dans l'absorption intestinale. L'insensibilité totale des souris NPC1L1-null à l'ézétimibe suggère que NPC1L1 ou une protéine associée pourrait être la cible moléculaire de ce médicament (1).
• L'ézétimibe subit une glucuronidation dans la paroi intestinale et est renvoyé vers le site d'action intestinal via la circulation entérohépatique. La glucuronidation semble augmenter le temps de séjour dans l'intestin, minimisant ainsi l'exposition systémique.
• l'ézétimibe n'est pas métabolisé par le système du cytochrome P450 et n'interagit donc pas avec les médicaments métabolisés par ce système
• en monothérapie, le traitement par ézétimibe a entraîné des réductions du cholestérol LDL supérieures à celles obtenues avec un régime alimentaire seul (2) :
  • analyse groupée de deux études de phase II
    • Au total, 432 patients ont été inclus dans cette analyse groupée, 243 dans l'étude A et 189 dans l'étude B.
    • Les doses de 5 et 10 mg d'ézétimibe ont réduit de manière significative les taux de LDL-C de 15,7 % et 18,5 %, respectivement (P < 0,01 par rapport au placebo) et ont augmenté de manière significative les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (hDL-C) de 2,9 % et 3,5 %, respectivement (P < 0,05 par rapport au placebo). Une réduction des taux plasmatiques de TG a été observée (P = NS).
• Traitement combiné avec une statine
  • Il existe des preuves qu'un traitement associant 10 mg d'ézétimibe et 10 mg de simvastatine a permis de réduire les taux de cholestérol LDL de 17 % supplémentaires par rapport à un traitement par 10 mg de simvastatine seule (3) (il convient de noter qu'en général, le doublement d'une dose de statine n'entraîne qu'une réduction supplémentaire de 6 % du cholestérol LDL (4)).
    • dans la revue du NICE (5), le groupe d'évaluation a réalisé une méta-analyse des cinq études identifiées (d'une durée de 6 à 8 semaines) et a rapporté le pourcentage moyen de changement dans les profils lipidiques à partir du moment où l'ézétimibe a été ajouté à la statine, exprimé en proportion du cholestérol après la statine.
      • les résultats ont montré que l'ajout d'ézétimibe à un traitement par statine réduisait les concentrations de cholestérol LDL de 23,2 % (IC à 95 %, 24,3 à 22,1) de plus que le traitement par statine seule
• thérapie combinée avec statine et ézétimibe après un infarctus du myocarde (IM) (6) :
  • l'analyse (n=35 826) a montré que l'initiation tardive ou l'absence d'initiation à l'ézétimibe, par rapport à une initiation précoce, augmentait le risque de MACE sur 3 ans de 0,7 % (IC 95 % -0,2 % à 1,3 %;P=0,18) et de 1,9 % (0,8 %-3,1 %;P<0,01) respectivement.
  • Les auteurs de l'étude concluent qu'une thérapie combinée précoce avec des statines et de l'ézétimibe devrait être le traitement standard.

Remarques :

• Le NICE a publié des recommandations sur l'utilisation de l'ézétimibe (5).
  • points résumés de la guidance :
    • l'ézétimibe en monothérapie est recommandé comme option pour le traitement des adultes atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote ou non familiale) qui devraient autrement commencer un traitement par statine mais qui ne peuvent pas le faire en raison de contre-indications au traitement initial par statine.
    • l'ézétimibe en monothérapie est recommandé comme option pour le traitement des adultes atteints d'hypercholestérolémie primaire (hétérozygote-familiale ou non-familiale) qui ne tolèrent pas le traitement par statine
    • l'ézétimibe, coadministré avec le traitement initial par statine, est recommandé comme option pour le traitement des adultes atteints d'hypercholestérolémie primaire (hétérozygote-familiale ou non-familiale) qui ont été initiés à un traitement par statine lorsque :
      • la concentration sérique de cholestérol total ou de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) n'est pas contrôlée de manière appropriée, soit après un titrage approprié de la dose du traitement initial par statine, soit parce que le titrage de la dose est limité par une intolérance au traitement initial par statine, et que
      • il est envisagé de passer du traitement initial par statine à un autre traitement par statine
    • lorsque la décision a été prise d'administrer l'ézétimibe en même temps qu'une statine, l'ézétimibe doit être prescrit sur la base du coût d'acquisition le plus bas
    • aux fins des présentes lignes directrices, le contrôle approprié des concentrations de cholestérol doit être basé sur une évaluation individualisée du risque conformément aux lignes directrices nationales sur la prise en charge des maladies cardiovasculaires pour les populations concernées
    • aux fins des présentes lignes directrices, l'intolérance au traitement initial par statine doit être définie comme la présence d'effets indésirables cliniquement significatifs du traitement par statine qui sont considérés comme représentant un risque inacceptable pour le patient ou qui peuvent compromettre l'observance du traitement. Les effets indésirables comprennent des douleurs musculaires d'apparition récente (souvent associées à des taux d'enzymes musculaires dans le sang indiquant des lésions musculaires), des troubles gastro-intestinaux significatifs ou des altérations des tests de la fonction hépatique.
• un comité extra a examiné l'utilisation de l'ézétimibe et a déclaré (7) :
  • l'ézétimibe est autorisé pour une utilisation dans l'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale), c'est-à-dire chez les patients présentant des concentrations élevées de cholestérol (non définies) qui ne sont pas dues à une cause sous-jacente
  • les données des essais cliniques ont montré que l'ézétimibe réduit le taux de cholestérol, mais il n'y a pas d'études de résultats publiées qui examinent s'il réduit la morbidité ou la mortalité, telles que les crises cardiaques ou les décès d'origine cardiovasculaire
  • l'ézétimibe n'est pas autorisé pour la prévention primaire ou secondaire des événements cardiovasculaires
  • les résultats de l'étude ENHANCE n'ont pas montré de bénéfice pour l'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg par rapport à la simvastatine 80 mg seule sur l'épaisseur de l'intima média de l'artère carotide.

Le résumé des caractéristiques du produit doit être consulté avant de prescrire ce médicament.

Références :

1. Altman SW et al. La protéine Niemann-Pick C1 Like 1 est essentielle pour l'absorption intestinale du cholestérol. Science. 2004 Feb 20;303(5661):1201-4.
2. Efficacité et tolérance de l'ézétimibe chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire : analyse groupée de deux études de phase II. Clin Ther. 2001 Aug;23(8):1209-30.
3. Interaction pharmacodynamique entre le nouvel inhibiteur sélectif de l'absorption du cholestérol, l'ézétimibe, et la simvastatine. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):309-19.
4. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.
5. NICE (novembre 2007). Ezetimibe for the treatment of primary (heterozygous-familial and non-familial) hypercholesterolaemia.
6. Leosdottir M et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. JACC 22 avril 2025.
7. MeReC Extra (2008);32.