EMPEROR - Verminderd (empagliflozin bij hartfalen met verminderde ejectiefractie)

Cardiovasculaire en renale uitkomsten met Empagliflozin bij hartfalen - Patiënten met chronisch hartfalen en een verminderde ejectiefractie (EMPEROR-Reduced)

ACHTERGROND

Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers verminderen het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen bij patiënten ongeacht de aan- of afwezigheid van diabetes. Deze studie onderzocht de effecten van deze medicijnen bij patiënten met een breed spectrum van hartfalen, waaronder patiënten met een duidelijk verminderde ejectiefractie.

METHODEN

• dubbelblind onderzoek
• 3730 patiënten met hartfalen van klasse II, III of IV en een ejectiefractie van 40% of minder werden willekeurig toegewezen aan empagliflozin (10 mg eenmaal daags) of placebo, in aanvulling op de aanbevolen therapie.
• primaire uitkomst was een samenstelling van cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen

RESULTATEN

• gedurende een mediaan van 16 maanden trad een primaire uitkomstgebeurtenis op bij 361 van 1863 patiënten (19,4%) in de empagliflozingroep en bij 462 van 1867 patiënten (24,7%) in de placebogroep (hazard ratio voor cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen, 0,75; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,65 tot 0,86; P<0,001) het effect van empagliflozin op de primaire uitkomst was consistent bij patiënten ongeacht de aan- of afwezigheid van diabetes
• totaal aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen was lager in de empagliflozingroep dan in de placebogroep (hazard ratio, 0,70; 95% CI, 0,58 tot 0,85; P<0,001)
• de jaarlijkse afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid was langzamer in de empagliflozinegroep dan in de placebogroep (-0,55 vs. -2,28 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak per jaar, P<0,001), en empagliflozin behandelde patiënten hadden een lager risico op ernstige nieruitkomsten
• ongecompliceerde genitale tractusinfectie werd vaker gemeld met empagliflozin.

De auteurs van de studie concludeerden dat:

• onder patiënten die de aanbevolen therapie voor hartfalen kregen, hadden degenen in de empagliflozin-groep een lager risico op cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen dan degenen in de placebogroep, ongeacht de aan- of afwezigheid van diabetes
• tijdens de proefperiode was het aantal patiënten dat met empagliflozin behandeld had moeten worden om één primair voorval te voorkomen
  19 (95% CI, 13 tot 37).

Commentaar (2):

Waarom werd voor EMPEROR-Reduced gekozen voor een dosis van 10 mg in plaats van 25 mg? - De auteurs van het onderzoek verklaren dat de dosis empagliflozin werd gekozen op basis van de vermindering van het risico op cardiovasculaire sterfte of ziekenhuisopname voor hartfalen die eerder was gerapporteerd met deze dosis bij patiënten met type 2 diabetes (3).

De bevindingen van EMPEROR-Reduced ondersteunen die van de Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)-studie, die een verlaging liet zien van het risico op cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen met dapagliflozin bij patiënten ongeacht de aan- of afwezigheid van diabetes (4).

Net als in DAPA-HF had een aanzienlijk deel van de patiënten (50,2%) geen diabetes.

De patiënten in EMPEROR-Reduced hadden gemiddeld ernstiger hartfalen dan de patiënten in de DAPA-HF trial, met een gemiddelde ejectiefractie van 27% versus 31% en een mediaan niveau van N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) van 1907 versus 1437; bovendien had meer dan 70% van de patiënten in EMPEROR-Reduced een ejectiefractie van 30% of minder.

In zowel EMPEROR-Reduced als de DAPA-HF studie werd het voordeel van de SGLT2-remmer op de primaire samengestelde uitkomst voornamelijk veroorzaakt door een vermindering van het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen.

DAPA-HF toonde statistisch bewijs van een verlaging van het risico op cardiovasculair overlijden met een verlaging van 18% in de dapagliflozingroep vergeleken met placebo (hazard ratio, 0,82; 95% CI, 0,69 tot 0,98). Deze maat bereikte echter geen statistische significantie in EMPEROR-Reduced met een vermindering van 8% empagliflozin vergeleken met placebo maar een niet-significante hazard ratio (hazard ratio, 0,92; 95% CI, 0,75 tot 1,12).

Waarom het verschil in cardiovasculaire sterfte in deze twee onderzoeken? Het is opmerkelijk dat de patiënten in EMPEROR-Reduced gemiddeld ernstiger hartfalen hadden dan die in DAPA-HF en misschien zijn deze medicijnen minder effectief bij verder gevorderd hartfalen? Mogelijk weerspiegelt dit resultaat dat er een verschil is in de vermindering van de kans op cardiovasculair overlijden door deze twee verschillende moleculen in de context van hartfalen? Misschien is dit verschil het resultaat van statistisch toeval? De enige echte manier om de significantie van dit statistische verschil vast te stellen, of niet, is door middel van een head-to-head trial, wat onwaarschijnlijk is.

Concluderend kan dus worden gesteld dat het bewijs dat SGLT2-remmers een gunstige therapeutische interventie zijn bij hartfalen met verminderde ejectiefractie, in aanwezigheid of afwezigheid van diabetes, is versterkt door EMPEROR-Reduced. Het voordeel van zowel dapagliflozin als empagliflozin bij de behandeling van hartfalen met een verminderde ejectiefractie is nu goed vastgesteld - nu EMPEROR-Reduced zulke vergelijkbare resultaten heeft als DAPA-HF, benadrukt dit de potentiële voordelen van deze therapieën in het hartfalencohort met een verminderde ejectiefractie.

Opmerkingen:

• gebruik van nefrisylineremmer en SGLT2-remmer bij hartfalen
  • verdere analyse onderzocht het gelijktijdige gebruik van empagliflozin en nefrilysineremming op empagliflozin om het risico op hartfalen en niergebeurtenissen te verminderen (5)
    • het onderzoek toonde aan dat het risico op hartfalen en niergebeurtenissen niet afneemt bij intensief behandelde patiënten die sacubitril/valsartan krijgen. Gecombineerde behandeling met zowel SGLT2- als nefrilysineremmers zal naar verwachting aanzienlijke extra voordelen opleveren.

Referentie:

1. Packer S et al.Cardiovasculaire en nieruitkomsten met Empagliflozin bij hartfalen . NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
2. Commentaar (31 augustus 2020). Dr Jim McMorran, hoofdredacteur, GPnotebook.
3. Fitchett D et al. Empagliflozin verminderde mortaliteit en ziekenhuisopname voor hartfalen over het hele spectrum van cardiovasculair risico in de EMPA-REG OUTCOME trial. Circulatie
   2019; 139: 1384-95.
4. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
5. Packer M et al. Influence of neprilysin inhibition on the efficacy and safety of empagliflozin in patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial. Europees harttijdschriftehaa968, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa968