EMPA - REG studie - empagliflozin in type 2 diabetes patiënten met een hoog cardiovasculair risico (EMPAREG)

EMPA-REG

• deze studie onderzocht de effecten van empagliflozin, een remmer van natrium-glucose cotransporter 2, in aanvulling op standaardzorg, op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met type 2 diabetes met een hoog cardiovasculair risico
• willekeurig patiënten toegewezen om eenmaal daags 10 mg of 25 mg empagliflozin of placebo te ontvangen. De primaire samengestelde uitkomst was overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte, zoals geanalyseerd in de gepoolde empagliflozingroep versus de placebogroep. Het belangrijkste secundaire samengestelde resultaat was het primaire resultaat plus ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris
• gedurende de eerste twaalf weken moest de glucoseverlagende therapie ongewijzigd blijven, d.w.z. patiënten gebruikten eerdere medicatie plus placebo of empagliflozin 10mg of 25mg gedurende deze periode van 12 weken
  • na week 12 werden onderzoekers aangemoedigd om de glucoseverlagende therapie naar eigen inzicht aan te passen om glykemische controle te bereiken volgens lokale richtlijnen
• tijdens de hele proef werden onderzoekers aangemoedigd om andere cardiovasculaire risicofactoren (waaronder dyslipidemie en hypertensie) te behandelen om de best beschikbare zorgstandaard te bereiken volgens lokale richtlijnen
• de voordelen werden waargenomen bij een populatie met vastgestelde hart- en vaatziekten bij wie de cardiovasculaire risicofactoren, waaronder bloeddruk en dyslipidemie, goed werden behandeld met het gebruik van renine-angiotensine-aldosteron systeemremmers, statines en acetylsalicylzuur. De verlagingen van het risico op cardiovasculaire sterfte in de empagliflozingroep waren consistent in subgroepen op basis van basislijnkenmerken.
  
  
• resultaten
  • in totaal werden 7020 patiënten behandeld (mediane observatietijd, 3,1 jaar)
    • de mediane duur van de behandeling was 2,6 jaar en de mediane observatietijd was 3,1 jaar; beide looptijden waren vergelijkbaar in de gepoolde empagliflozingroep en de placebogroep
    • meer dan 99% van de patiënten had een vastgestelde hart- en vaatziekte en de patiënten werden goed behandeld wat betreft het gebruik van lipidenverlagende therapie en antihypertensiva op de basislijn
    • primaire uitkomst trad op bij 490 van 4687 patiënten (10,5%) in de gepoolde empagliflozingroep en bij 282 van 2333 patiënten (12,1%) in de placebogroep (hazard ratio in de empagliflozingroep, 0,86; 95,02% betrouwbaarheidsinterval, 0,74 tot 0,99; P = 0,04 voor superioriteit)
      • uit analyse van individuele uitkomsten blijkt dat de belangrijkste factoren voor het verschil in de primaire uitkomst waren: sterfte door welke oorzaak dan ook, sterfte door cardiovasculaire oorzaken en ziekenhuisopname voor hartfalen, die significant verschilden tussen empagliflozin en placebo:
        • overlijden door welke oorzaak dan ook: 5,7% (269/4687) vs. 8,3% (194/2333); HR 0,68 (0,57 tot 0,82); p < 0,001
        • overlijden door cardiovasculaire oorzaken: 3,7% (172/4687) vs. 5,9% (137/2333); HR 0,62 (0,49 tot 0,77); p < 0,001
        • ziekenhuisopname voor hartfalen: 2,7% (126/4687) vs. 4,1% (95/2333); HR 0,65 (0,50 tot 0,85); p = 0,002
    • geen significante verschillen tussen de groepen in de percentages myocardinfarct of beroerte, maar in de empagliflozingroep waren er significant lagere percentages sterfte door cardiovasculaire oorzaken (3,7%, versus 5,9% in de placebogroep; 38% relatieve risicovermindering), ziekenhuisopname voor hartfalen (respectievelijk 2,7% en 4,1%; 35% relatieve risicovermindering) en sterfte door welke oorzaak dan ook (respectievelijk 5,7% en 8,3%; 32% relatieve risicovermindering)
    • geen significant verschil tussen de groepen in de belangrijkste secundaire uitkomst (P = 0,08 voor superioriteit)
      • de belangrijkste secundaire uitkomst trad op bij 599 van 4687 patiënten (12,8%) in de empagliflozingroep en 333 van 2333 patiënten (14,3%) in de placebogroep (hazard ratio, 0,89; 95% CI, 0,78 tot 1,01; P<0,001 voor noninferioriteit en P = 0,08 voor superioriteit)
    • onder patiënten die empagliflozin kregen, was er een verhoogd percentage genitale infecties maar geen toename van andere ongewenste voorvallen
      
      
  • glykemische controle
    
    
    • na 12 weken, waarin de glucoseverlagende therapie ongewijzigd moest blijven, waren de aangepaste gemiddelde verschillen in het geglycosyleerde hemoglobinegehalte tussen patiënten die empagliflozin kregen en degenen die placebo kregen -0,54 procentpunten (95% CI, -0,58 tot -0,49) in de 10-mg groep en -0,60 procentpunten (95% CI, -0,64 tot -0,55) in de 25-mg groep
    • na week 12 werden onderzoekers aangemoedigd om de glucoseloweringstherapie naar eigen goeddunken aan te passen om glykemische controle te bereiken volgens lokale richtlijnen
    • op week 94 waren de aangepaste gemiddelde verschillen in het geglyceerd hemoglobinegehalte tussen patiënten die empagliflozin kregen en degenen die placebo kregen respectievelijk -0,42 procentpunten (95% CI, -0,48 tot -0,36) en -0,47 procentpunten (95% CI, -0,54 tot -0,41); op week 206 waren de verschillen respectievelijk -0,24 procentpunten (95% CI, -0,40 tot -0,08) en -0,36 procentpunten (95% CI, -0,51 tot -0,20).
      
      
• Patiënten met type 2-diabetes met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen die empagliflozin kregen, vergeleken met placebo, hadden een lager percentage van de primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomst en van overlijden door welke oorzaak dan ook wanneer het studiegeneesmiddel werd toegevoegd aan de standaardzorg.

Referentie:

• Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720