SGLT2-remmers en hartfalen

SGLT2-remmers bij hartfalen:

Twee grote klinische onderzoeken, de Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death with Chronic Heart Failure (DAPA-HF) en de Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), hebben aangetoond dat SGLT2-remming bij HFrEF-patiënten met of zonder diabetes type 2 de cardiovasculaire uitkomsten verbetert.

Een onderzoek voerde een voorgespecificeerde meta-analyse uit om de effecten en veiligheid van SGLT2i-behandeling op CV-dood, HF-ziekenhuisopname, nieruitkomsten en klinische effecten op subgroepen in HFrEF-patiënten met of zonder T2DM te beoordelen. Er werd gebruikgemaakt van gepubliceerde gegevens van DAPA-HF en patiëntgegevens van EMPEROR-Reduced (1).

DAPA-HF en EMPEROR-Reduced hebben een significante reductie laten zien in het gecombineerde primaire eindpunt van risico op CV-dood of ziekenhuisopname voor HF(2,3). Geen van de onderzoeken had voldoende power om de behandelingseffecten op secundaire uitkomsten, zoals CV-dood, sterfte door alle oorzaken of ernstige bijwerkingen van de nier, adequaat te beoordelen of om effecten in klinisch belangrijke subgroepen te karakteriseren.

Meta-analyse (1):

• 8474 Symptomatische HFrEF-patiënten met LVEF <= 40%, met of zonder diabetes type 2 werden geïncludeerd in de meta-analyse
• patiënten die waren ingeschreven in de DAPA-HF trial hadden een hogere LVEF vergeleken met patiënten in de EMPEROR-Reduced trial (respectievelijk 31% vs. 27%), lagere NT-proBNP concentraties (respectievelijk 1440 vs. 1900 pg/mL) en een hogere eGFR (respectievelijk 66 vs. 62 mL/min/1,73m²). De mediane follow-up tijd in DAPA-HF was 18 maanden en 16 maanden in EMPEROR-Reduced.
• concludeerden de auteurs (1):
  • De meta-analyse van de DAPA-HF- en EMPEROR-Reduced-studies toonde aan dat SGLT2-remming in combinatie met standaard HF-zorg bij HFrEF-patiënten all-cause mortaliteit en CV-dood, HF-hospitalisatie en ernstige nadelige niergebeurtenissen verminderde, zonder heterogeniteit tussen de twee studies. De risicoverminderingen waren onafhankelijk van T2DM, geslacht, leeftijd of ARNI-behandeling.

Financiering voor de meta-analyse: Boehringer Ingelheim

Er is nog een meta-analyse uitgevoerd (4):

• een voorgespecificeerde meta-analyse van DELIVER en EMPEROR-Preserved, en vervolgens geïncludeerd trials die patiënten met verminderde ejectiefractie (DAPA-HF en EMPEROR-Reduced) en degenen die werden opgenomen in het ziekenhuis met verergerend hartfalen, ongeacht ejectiefractie (SOLOIST-WHF) inschreven
  • Het primaire eindpunt voor deze meta-analyse was de tijd vanaf de randomisatie tot het optreden van de combinatie van cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen.
• resultaten
  • onder 12 251 deelnemers van DELIVER en EMPEROR-Preserved verminderden SGLT2-remmers de samengestelde cardiovasculaire sterfte of eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (hazard ratio 0,80 [95% CI 0,73-0,87]) met consistente verminderingen in beide componenten:
    • cardiovasculair overlijden (0,88 [0,77-1,00])
    • eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (0,74 [0,67-0,83])
  • in de bredere context van de vijf onderzoeken met 21 947 deelnemers, verminderden SGLT2-remmers het risico van samengesteld cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen (0,77 [0,72-0,82]), cardiovasculair overlijden (0,87 [0,79-0,95]), eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (0,72 [0,67-0,78]), en sterfte door alle oorzaken (0,92 [0,86-0,99]).
    • behandelingseffecten voor elk van de onderzochte eindpunten werden consistent waargenomen in zowel de onderzoeken naar hartfalen met licht verminderde of behouden ejectiefractie als in alle vijf onderzoeken
    • behandelingseffecten op het primaire eindpunt waren over het algemeen consistent voor de 14 onderzochte subgroepen, inclusief ejectiefractie
• concludeerden de auteurs (4):
  • SGLT2-remmers verlaagden het risico op cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames voor hartfalen in een breed scala van patiënten met hartfalen, ter ondersteuning van hun rol als basistherapie voor hartfalen, ongeacht ejectiefractie of zorgsetting

Gepoolde analyse van DAPA-HF en DELIVER (5):

• Uit gepoolde analyse (n=11.007) bleek dat dapagliflozin leidde tot een 14% lager risico op CV-dood versus placebo, ongeacht ejectiefractie (HR 0,86; 95% CI 0,75-0,98; p=0,02), voornamelijk door lagere percentages plotselinge dood (0,84; 95% CI, 0,70-1,01;p=0,02) & in mindere mate door hartfalensterfte.

Een review vond significante CV-voordelen in termen van vermindering van CV-dood of ziekenhuisopname voor hartfalen (HHF) bij patiënten zonder diabetes mellitus behandeld met SGLT2i vs placebo (OR 0,77,95% CI 0,68-0,87;p <0,0001), voornamelijk vanwege de afname in HHF (6)

Uit een review (15 onderzoeken; n=100.952) bleek dat SGLT2-remmers in vergelijking met placebo het risico van de eerste ziekenhuisopname voor hartfalen met 28-32% verlaagden en de sterfte aan CVD met 11-15% verminderden bij mensen met hartfalen, type 2 diabetes, atherosclerotische CVD en chronische nierziekte (7)

Uit een review (13 onderzoeken; n=22.370) bleek dat SGLT2-remmers het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen (HHF), gecombineerd cardiovasculair (CV) overlijden of HHF, all-cause overlijden, ernstige CV-gebeurtenissen, terugkerende MI, ernstige aritmieën en nierschade significant verlaagden in vergelijking met controlegroepen (8).

Referentie:

1. Zannad F, Ferreiro JP, Pocock SJ, et al. SGLT2-inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials The Lancet 2020 Sep 19;396:819-829. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31824-9.
2. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008.
3. Packer M, Anker DS, Butler J, et al. Cardiovasculaire en renale uitkomsten met Empagliflozin bij hartfalen. Engl J Med. 2020; 383:1413-1424.
4. Vaduganathan M et al. GLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022 Aug 26:S0140-6736(22)01429-5.
5. Desai AS, Jhund PS, Claggett BL, et al. Effect of Dapagliflozin on Cause-Specific Mortality in Patients With Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER. JAMA Cardiol. Online gepubliceerd op 03 oktober 2022. doi:10.1001/jamacardio.2022.3736
6. Singh S et al. Cardiovascular Outcomes with Empagliflozin and Dapagliflozin in Patients Without Diabetes. Amerikaans Tijdschrift voor Cardiologie 29 februari 2024
7. Usman MS et al. Effect van SGLT2-remmers op hartfalenuitkomsten en cardiovasculaire sterfte in het cardiometabole ziektespectrum: een systematische review en meta-analyse. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 mei 17:S2213-8587(24)00102-5
8. Jia Q, Zuo A, Song H, et al. Effecten van natrium-glucose cotransporter-2-remmers bij patiënten met een myocardinfarct: Een systematische review en meta-analyse. Diabetes Obes Metab. 2024; 1-11.