Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) met dieet bij diabetes

Ondanks de verbetering van evidence-based praktijken volgens klinische richtlijnen om medicamenteuze therapie te optimaliseren, wordt diabetes type 2 (T2DM) nog steeds aanzienlijk geassocieerd met de ontwikkeling van vasculaire complicaties en vroegtijdige sterfte:

• biochemische remissie van T2DM is aangetoond bij gewichtsverlies van ongeveer 15 kg na bariatrische chirurgie en in verschillende kleine onderzoeken naar niet-chirurgische energiebeperkende behandelingen
• het niet-chirurgische Counterweight-Plus-programma, dat wordt uitgevoerd in de eerstelijnsgezondheidszorg waar obesitas en T2DM routinematig worden behandeld, leidt tot gewichtsverlies van >15 kg bij 33% van alle ingeschreven patiënten (1)

De door Diabetes UK gefinancierde Counterpoint-studie suggereerde dat dit voldoende zou moeten zijn om T2DM om te keren door ectopisch vet in lever en alvleesklier te verwijderen, waardoor de insulinesecretie van de eerste fase wordt hersteld.

De Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) is opgezet om vast te stellen of een gestructureerd, intensief gewichtsbeheersingsprogramma, dat wordt uitgevoerd in een routinematige eerstelijnszorgomgeving, een levensvatbare behandeling is om duurzame normoglykemie te bereiken. Andere doelen zijn het begrijpen van de mechanistische basis van remissie en het identificeren van psychologische voorspellers van respons.

Methodologie:

• Een open-label, cluster-gerandomiseerd onderzoek (DiRECT) in 49 eerstelijnspraktijken in Schotland en de regio Tyneside in Engeland. Praktijken werden willekeurig toegewezen (1:1), via een computergegenereerde lijst, om ofwel een gewichtsbeheersingsprogramma (interventie) ofwel best-practice zorg volgens richtlijnen (controle) te bieden, met stratificatie voor onderzoekslocatie (Tyneside of Schotland) en praktijklijstgrootte (>5700 of <=5700).
  • deelnemers, verzorgers en onderzoeksassistenten die uitkomstgegevens verzamelden waren op de hoogte van de groepstoewijzing; de toewijzing werd echter verborgen gehouden voor de onderzoeksstatisticus
  • aangeworven personen in de leeftijd van 20-65 jaar bij wie in de afgelopen 6 jaar type 2 diabetes was vastgesteld, die een body-mass index van 27-45 kg/m2 hadden en die geen insuline gebruikten
  • de interventie bestond uit het intrekken van antidiabetica en antihypertensiva, totale vervanging van het dieet (825-853 kcal/dag formule dieet gedurende 3-5 maanden
    • dit bestaat uit soepen en shakes zoals geproduceerd door het Cambridge Weight Plan. De interventie vervangt gebruikelijke voeding door de shakes en soepen. Er is een ruime vochtinname tijdens deze interventiefase (2,25 L, gedurende 12 weken)
    • deze periode van 12 weken wordt gevolgd door een stapsgewijze herintroductie van voedingsmiddelen (FR) (2-8 weken) en gestructureerde ondersteuning om het gewichtsverlies op lange termijn te behouden
      • de FR-fase omvat een stapsgewijze overgang naar een op voeding gebaseerd dieet op basis van de "Eatwell"-richtlijnen, waarbij de totale vervanging van het dieet (TDR) wordt verminderd
        • om flexibiliteit te bieden aan deelnemers van wie het zelfvertrouwen varieert, kan de FR-fase worden gevarieerd tussen de protocolgedefinieerde grenzen van 2-8 weken voordat wordt overgestapt op volledig gewichtsverlies op basis van voeding
        • deelnemers controleren hun gewicht wekelijks en vergelijken dit met hun calorie-inname en activiteitenniveaus. Deelnemers komen gedurende de FR-fase met tussenpozen van 2 weken terug voor controle.
    • fase van gewichtsverlies (week 19-104)
      • deelnemers werd geadviseerd om een op voeding gebaseerd dieet te volgen en krijgen een individueel op maat gemaakt energierecept om gewichtstabilisatie te ondersteunen en te voorkomen dat ze weer aankomen.
      • degenen die lichamelijk in staat zijn, werd geadviseerd om de dagelijkse lichamelijke activiteit te verhogen. Stappentellers krijgen de aanbeveling om te streven naar het bereiken en behouden van hun individuele duurzame maximum, tot 15.000 stappen per dag.
    • terugvalmanagement voor gewichtstoename of het opnieuw optreden van diabetes
      • als gewichtstoename optreedt, of als diabetes blijkt te zijn teruggekeerd (HbA1c >=48 mmol/mol) op enig moment tijdens de 18 maanden durende fase van gewichtsverliesbehoud, zullen 'reddingsplannen' worden aangeboden om gewichtstoename te keren
        • gewichtstoename van >2 kg: het gebruik van TDR aanbieden ter vervanging van een of twee hoofdmaaltijden per dag gedurende 4 weken, orlistat 120 mg tid aanbieden bij elke maaltijd
        • gewichtstoename van >4 kg, of tot <15 kg onder het startgewicht of als diabetes terugkeert: bied 4 weken TDR aan met tweewekelijkse beoordeling door praktijkverpleegkundige/diëtist en vervolgens een FR van 2-4 weken. Individueel voedingsadvies, gebaseerd op de Eatwell-richtlijnen, en doelen voor lichaamsbeweging zullen worden versterkt om het gewichtsverlies te behouden. Behandeling met orlistat, zoals hierboven beschreven, zal worden aangeboden voor de rest van de periode van gewichtsverliesbehoud, met herhaald advies om vet in het dieet te beperken.
  • Co-primaire uitkomsten waren gewichtsverlies van 15 kg of meer en remissie van diabetes, gedefinieerd als geglyceerd hemoglobine (HbA1c) van minder dan 6,5% (<48 mmol/mol) na ten minste 2 maanden zonder alle antidiabetische medicatie, vanaf de uitgangswaarde tot 12 maanden. Deze uitkomsten werden hiërarchisch geanalyseerd

Resultaten:

• tussen 25 juli 2014 en 5 aug 2017 306 personen geworven uit 49 interventie- (n=23) en controle- (n=26) huisartspraktijken; 149 deelnemers per groep vormden de intention-to-treat-populatie
  • na 12 maanden werd een gewichtsverlies van 15 kg of meer vastgesteld bij 36 (24%) deelnemers in de interventiegroep en bij geen enkele deelnemer in de controlegroep (p<0,0001)
  • diabetesremissie werd bereikt bij 68 (46%) deelnemers in de interventiegroep en zes (4%) deelnemers in de controlegroep
  • remissie varieerde met gewichtsverlies in de gehele onderzoekspopulatie, met het bereiken van remissie bij geen van de 76 deelnemers die in gewicht toenamen, zes (7%) van de 89 deelnemers die 0-5 kg gewichtsverlies behielden, 19 (34%) van de 56 deelnemers met 5-10 kg gewichtsverlies, 16 (57%) van de 28 deelnemers met 10-15 kg gewichtsverlies, en 31 (86%) van de 36 deelnemers die 15 kg of meer verloren
  • het gemiddelde lichaamsgewicht daalde met 10,0 kg in de interventiegroep en met 1,0 kg in de controlegroep
  • negen ernstige ongewenste voorvallen werden gerapporteerd door zeven (4%) van 157 deelnemers in de interventiegroep en twee werden gerapporteerd door twee (1%) deelnemers in de controlegroep
    • twee ernstige ongewenste voorvallen (galwegkoliek en buikpijn) die zich bij dezelfde deelnemer voordeden, werden geacht mogelijk verband te houden met de interventie
    • er waren geen ernstige bijwerkingen die leidden tot terugtrekking uit het onderzoek.

Interpretatie van de auteurs:

• De bevindingen tonen aan dat na 12 maanden bijna de helft van de deelnemers remissie bereikte naar een niet-diabetische toestand en af van antidiabetische geneesmiddelen. Remissie van diabetes type 2 is een praktisch doel voor de eerstelijnszorg

Commentaar:

• "De resultaten van de langverwachte trial Direct of weight loss through supported adherence to a liquid low calorie diet zijn opwindend en het concept van het induceren van remissie voor type 2 diabetespatiënten met overgewicht is aantrekkelijk; maar terwijl deze trial werd uitgevoerd in huisartsenpraktijken in het Verenigd Koninkrijk is de substantiële dieet- en motiverende ondersteuning duidelijk niet beschikbaar voor huisartsen die al worstelen met de eisen van preventie en behandeling van diabetespatiënten. Verder onderzoek naar de duurzaamheid en kosteneffectiviteit en of het werkt in de Zuid-Aziatische en andere etnische diabetesgemeenschappen is dringend nodig..." Dr. Paul O'Hare, Warwick Medical School, University of Warwick, Coventry, UK (10 mei 2018)

DiRECT-studie na vijf jaar (3)

• Uit het verlengde onderzoek, waarbij voedingsondersteuning werd aangeboden tot 5 jaar na de uitgangswaarde (n=85), bleek dat deelnemers in de interventiegroep gemiddeld 6,1 kg waren afgevallen, waarbij 11 (13%) diabetes type 2 in remissie hadden, met bredere voordelen voor HbA1c, bloeddruk en lipiden.

Referenties:

• Lim EL, Kg H, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetol. 2011;54:2506-14
• Lean ME et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial.Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551.
• Lean MEJ et al. 5-year follow-up of the randomised Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) of continued support for weight loss maintenance in the UK: an extension study. Lancet Diabetes and Endocrinology 26 februari 2024.