Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) en cardiovasculaire (macrovasculaire) aandoeningen (CVD)

• Bij mensen met diabetes is chronische hyperglykemie (beoordeeld aan de hand van het geglycosyleerde hemoglobinegehalte) gerelateerd aan de ontwikkeling van microvasculaire aandoeningen (1). De relatie tussen geglycosyleerde hemoglobine en macrovasculaire aandoeningen is echter minder goed gedefinieerd.
• intensieve bloedglucoseregeling bij patiënten met diabetes type 2
  • Grote retrospectieve cohortstudie ondersteunt bevindingen uit RCT's dat intensieve bloedglucoseregeling bij patiënten met type 2 diabetes het risico op schade kan verhogen. Deze studie vond een verband tussen verhoogde all-cause mortaliteit boven en onder een HbA1c-niveau van ongeveer 7,5% (59mmol/mol) (2)
    • De resultaten toonden een algemene U-vormige associatie, met de laagste hazard ratio (HR) bij een HbA1c van ongeveer 7-5%. De HR voor sterfte door alle oorzaken bij mensen die een insulineregime kregen (2834 sterfgevallen) versus mensen die een combinatie van orale agentia kregen (2035) was 1-49 (95% CI 1-39-1-59)
      • intensivering van de behandeling met insuline werd geassocieerd met een groter risico op deze gebeurtenissen dan intensivering van de behandeling met orale hypoglykemische middelen
        
  • een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) (3) suggereert een klein voordeel van intensieve glucoseregeling bij mensen met type 2-diabetes bij het terugdringen van coronaire hartziekten (CHD), maar niet van beroerte of overlijden. Het voordeel is echter niet zo groot als dat van bloeddrukcontrole of lipidenverlaging.
    • uit een meta-analyse van vijf RCT's (totaal n=33.040) bleek dat intensieve therapie niet-fatale MI (odds ratio [OR] 0,83, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI] 0,75 tot 0,93) en CHD (fatale en niet-fatale MI; OR 0,85, 95%CI 0,77 tot 0,93) statistisch significant verminderde, vergeleken met standaardbehandeling.
      • number needed to treat (NNT) over vijf jaar werd geschat op respectievelijk 87 en 69
      • geen statistisch significante verschillen tussen behandelingsgroepen met betrekking tot beroerte (OR 0,93, 95%CI 0,81 tot 1,06) of all-cause mortaliteit (OR 1,02, 95%CI 0,87 tot 1,19)
      • intensieve glucosecontrole werd geassocieerd met een verhoogde incidentie van hypoglykemische episodes (38,1% vs. 28,6%) en ernstige hypoglykemische voorvallen (2,3% vs. 1,2%)
      • de gemiddelde verlaging van het HbA1c was 0,9% (ongeveer 10 mmol/mol) lager bij intensieve behandeling dan bij standaardbehandeling
      • een review stelt dat "...onzeker blijft of intensieve glucosecontrole (bijv. de toevoeging van hypoglykemische geneesmiddelen om het HbA1c te verlagen tot niveaus die aanzienlijk lager zijn dan de niveaus die vaak in de klinische praktijk worden bereikt) een significant voordeel biedt boven het voordeel dat kan worden bereikt door andere interventies toe te passen om cardiovasculaire (CV) risico's te verminderen (d.w.z. stoppen met roken, lichaamsbeweging, afvallen, bloeddrukcontrole, cholesterol verlagen, metformine gebruiken)..." (4)
        
        
• ACCORD (5) en ADVANCE (6) werden opgezet om te beoordelen of intensieve glucosecontrolestrategieën enig voordeel boden ten opzichte van standaardtherapieën met betrekking tot ernstige CV-gebeurtenissen
  • de ACCORD onderzoek werd de intensieve behandeling vroegtijdig gestopt omdat de ontvangers een significant hogere all-cause mortaliteit vertoonden dan de ontvangers van de standaardtherapie (5,0% vs. 4,0%, P=0,04)
    • het primaire eindpunt (een samenstelling van myocardinfarct, beroerte en CV-dood) verschilde niet significant tussen de groepen
      • In dit gerandomiseerde onderzoek werden 10.251 patiënten (gemiddelde leeftijd 62,2 jaar) met een mediane geglycosyleerd hemoglobinegehalte van 8,1% toegewezen aan intensieve therapie (gericht op een geglycosyleerd hemoglobinegehalte van minder dan 6,0%) of standaardtherapie (gericht op een gehalte van 7,0 tot 7,9%).
      • De vaststelling van een hogere mortaliteit in de groep met intensieve therapie leidde tot stopzetting van de intensieve therapie na gemiddeld 3,5 jaar follow-up.
    • in de ADVANCE onderzoek toonde intensieve therapie geen significant effect op macrovasculaire voorvallen of sterfte door alle oorzaken, hoewel het de nefropathie wel verminderde
• VADT (7)
  • een open-label RCT van 1.791 Amerikaanse militaire veteranen (gemiddelde leeftijd 60 jaar) met slecht gecontroleerde type 2 diabetes, gerandomiseerd naar intensieve of standaard glucosecontrole
    • over een mediaan van 5,6 jaar was intensieve behandeling (mediaan HbA1c 6,9%) met orale hypoglykemiemedicijnen plus insuline, indien nodig, niet geassocieerd met een statistisch significante afname van ernstige CV-gebeurtenissen (een samenstelling van MI, beroerte, overlijden door CV-oorzaken, congestief hartfalen, operatie voor vaatziekte, inoperabele coronaire ziekte of amputatie voor ischemisch gangreen) in vergelijking met minder intensieve, standaardbehandeling (mediaan HbA1c 8,4%)
    • patiënten in de intensieve-behandelingsarm hadden meer kans op hypoglykemische episodes, waaronder verminderd bewustzijn (9 vs. 3 per 100 patiëntjaren, P<0,001) of volledig bewustzijnsverlies (3 vs. 1 per 100 patiëntjaren, P<0,001)
      
      
• intensieve glucosecontrole op de intensive care afdeling (ICU)
  • intensieve glucoseregeling verhoogde de mortaliteit onder volwassenen op de ICU (8)
    • een bloedglucosedoelstelling van < = 10 mmol/l (180 mg of minder per deciliter) resulteerde in een lagere mortaliteit dan een doelstelling van 4,5 tot 6,0 mmol per liter (81 tot 108 mg per deciliter)

Opmerkingen:

• een vervolgstudie op basis van de DCCT-populatie heeft bewijs geleverd dat intensieve diabetesbehandeling op de lange termijn gunstige effecten heeft op het risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met type 1-diabetes (9)

Referentie:

1. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53
2. Currie CJ, et al. Overleving als functie van HbA1c bij mensen met type 2 diabetes: een retrospectieve cohortstudie. Lancet 2010;375:481-9
3. Ray KK, et al. Effect van intensieve glucosecontrole op cardiovasculaire uitkomsten en sterfte bij patiënten met diabetes mellitus: een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Lancet 2009;373:1765-72
4. MeReC maandelijks nr.17 augustus 2009.
5. De Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effecten van intensieve glucoseverlaging bij diabetes type 2. N Engl J Med 2008;358:2545-59
6. De ADVANCE-samenwerkingsgroep. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72
7. Duckworth W, et al. Glucosecontrole en vasculaire complicaties bij veteranen met type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360
8. Onderzoekers van de NICE-SUGAR-studie. Intensieve versus conventionele glucosecontrole bij ernstig zieke patiënten.N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97
9. Nathan DM et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-5