Fenylketonurie

Fenylketonurie is een aangeboren fout in de stofwisseling waarbij fenylalaninehydroxylase deficiënt is. Hierdoor is er een onvermogen om fenylalanine om te zetten in tyrosine, wat resulteert in een ophoping van fenylalanine en zijn stofwisselingsproducten in lichaamsvloeistoffen.

• is een autosomaal recessieve mendeliaanse aandoening (OMIM 261600) die wordt gekenmerkt door een toename van fenylalanine in bloed en lichaamsvloeistoffen (1)
  • fenylketonurie uit zich als een verhoogde fenylalanineconcentratie in het bloed (hyperfenylalaninemie (HPA))
  • 98% van HPA is het gevolg van mutaties in het gen dat codeert voor het enzym fenylalaninehydroxylase (PAH)
  • 2% van HPA is het gevolg van een defect in het metabolisme van tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële co-factor voor de activiteit van PAH
  • de incidentie van PKU als gevolg van mutaties in het PAH-gen is ongeveer 1 op 10.000 bij personen van Europese en Oost-Aziatische oorsprong

PKU-patiënten met een tekort aan fenylalaninehydroxylase (PAH) en patiënten met BH4-deficiëntie zijn niet in staat om fenylalanine uit de voeding om te zetten.

• PAH hydroxyleert fenylalanine door middel van een oxidatieve reactie met tetrahydrobiopterine (BH4) als co-factor om tyrosine te vormen
• een tekort aan PAH of BH4 kan leiden tot hoge fenylalanineconcentraties in het bloed, die toxisch zijn voor de hersenen en kunnen leiden tot neurologische en gedragsstoornissen zoals een lagere intelligentie, verminderde mentale concentratie, vertraagde reactietijd, depressie en fobieën
  • andere mogelijke kenmerken van deze aandoening zijn lichte pigmentatie en een muffe geur
• dieetbeperkingen om de inname van fenylalanine te minimaliseren zijn moeilijk vol te houden en veroorzaken vaak andere tekorten.

Dragerdetectie en prenatale diagnose is mogelijk met behulp van DNA-analyse

Sapropterine dihydrochloride is een synthetische vorm van cofactor BH4 (2)

• een overmaat aan cofactor activeert het resterende PAH-enzym, waardoor het fenylalaninemetabolisme verbetert en de fenylalanineconcentratie in het bloed van PKU-patiënten daalt
• bij patiënten met BH4-deficiëntie vormt sapropterine een effectief alternatief voor BH4
• PKU patiënten die behandeld worden met sapropterine moeten hun beperkte fenylalaninedieet voortzetten en regelmatig klinische onderzoeken ondergaan (controle van de fenylalanine- en tyrosineconcentraties in het bloed, inname van voedingsstoffen en psychomotorische ontwikkeling).

Referenties:

1. Somaraju UR, Merrin M. Sapropterin dihydrochloride voor fenylketonurie. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(3):CD008005. Gepubliceerd 2015 mrt 27. doi:10.1002/14651858.CD008005.pub4
2. Dubois EA, Cohen AF. Sapropterine. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(6):576-577. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03643.x