Inibidores da COX-2 (sem atividade antiplaquetária)

• o estudo VIGOR comparou a segurança gastrointestinal a longo prazo do rofecoxib 50 mg por dia com a do naproxeno 500 mg duas vezes por dia em doentes com artrite reumatoide. Este ensaio demonstrou que a taxa de acontecimentos gastrointestinais confirmados com rofecoxib foi significativamente inferior à do naproxeno: 2,1 acontecimentos por 100 doentes-ano, em comparação com 4,5 acontecimentos por 100 doentes-ano. No entanto, verificou-se uma taxa significativamente mais elevada de acontecimentos adversos trombóticos graves (por exemplo, enfarte do miocárdio) nos doentes que receberam rofecoxib do que nos doentes tratados com naproxeno: 1,67 eventos por 100 pacientes-ano em comparação com 0,70 eventos por 100 pacientes-ano
  
  
• as provas disponíveis sugerem que os AINEs inibidores selectivos da COX-2 (rofecoxib e celecoxib) não possuem atividade antiplaquetária, ao passo que alguns AINEs convencionais podem exibir efeitos antiplaquetários, beneficiando potencialmente os doentes em risco de eventos isquémicos (embora a equivalência terapêutica à aspirina não tenha sido estabelecida) (1)

Note-se que o fabricante retirou voluntariamente a nível mundial o "AINE seletivo da COX-2" rofecoxib (Vioxx/VioxxAcute). Esta medida surge na sequência de novos resultados de ensaios clínicos que revelam um risco acrescido de acontecimentos trombóticos graves confirmados (incluindo enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) em comparação com o placebo, após utilização prolongada (2).

À luz das preocupações sobre a segurança cardiovascular dos inibidores da COX-2, foram dados conselhos aos prescritores (3)

• os doentes tratados com qualquer inibidor da COX-2 que tenham doença cardíaca isquémica ou doença cerebrovascular estabelecida devem ser transferidos para tratamentos alternativos (não selectivos da COX-2) logo que seja conveniente
• para todos os doentes, os tratamentos alternativos devem ser considerados à luz de uma avaliação individual dos riscos e benefícios dos inibidores da COX-2, em particular os factores de risco cardiovascular, gastrointestinal e outros
• recorda-se aos prescritores que, para todos os AINE (incluindo os inibidores da COX-2), deve ser utilizada a dose eficaz mais baixa, durante o período mais curto necessário
• para os doentes que mudaram para AINEs crónicos não selectivos, deve ser considerada a eventual necessidade de tratamentos gastroprotectores

Notas:

• o programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) NÃO demonstrou qualquer diferença no risco de doença cardiovascular trombótica quando comparou o etoricoxib (inibidor da COX-2) e o diclofenac (inibidor da COX-1) (4)
• uma meta-análise (5) revelou que os inibidores selectivos da COX 2 estão associados a um aumento moderado do risco de eventos vasculares, tal como os regimes de dose elevada de ibuprofeno e diclofenac, mas o naproxeno em dose elevada não está associado a esse excesso
• uma revisão do MeReC afirmou que (6):
  • os inibidores altamente selectivos da COX-2 (por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), como classe, estão associados a um pequeno excesso de risco de eventos trombóticos (cerca de três por 1000 utilizadores tratados durante um ano) em comparação com nenhum tratamento, e estão contra-indicados para doentes com doença CV estabelecida
  • os AINE tradicionais podem também estar associados a um risco acrescido de eventos trombóticos. O diclofenac 150mg/dia parece estar associado a um excesso de risco semelhante ao dos inibidores da COX2, enquanto o ibuprofeno em doses baixas (<=1200mg/dia) e o naproxeno 1000mg/dia parecem estar associados a um risco menor
• risco residual após a paragem do inibidor da COX2
  • em doentes com antecedentes de adenomas colorrectais, o inibidor da COX2 rofecoxib foi associado a um risco acrescido de eventos cardiovasculares >= 1 ano após a interrupção do tratamento (7)

Referências:

• (1) Comité de Segurança dos Medicamentos (2001), Current Problems in Pharmacovigilance, 27, 1-8.
• (2) Comité de Segurança dos Medicamentos (30 de setembro de 2004). DOH Cascade.
• (3) Agência Reguladora dos Medicamentos e Produtos de Saúde (dezembro de 2004). Advice on the use of celecoxib and other selective cox-2 inhibitors in light of concerns about cardiovascular safety.
• (4) Cannon PC et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-1781.
• (5) Kearney PM et al. Os inibidores selectivos da ciclo-oxigenase-2 e os anti-inflamatórios não esteróides tradicionais aumentam o risco de aterotrombose? Meta-análise de ensaios aleatórios. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.
• (6) MeReC Extra 2007;30.
• (7) Baron JA et al. Eventos cardiovasculares associados ao rofecoxib: análise final do ensaio APPROVe.Lancet. 2008 Nov 15;372(9651):1756-64