Gestão

O tratamento atual do melanoma maligno envolve uma biopsia excisional inicial e um exame histológico.

Após a biopsia, a cirurgia tem sido tradicionalmente efectuada, embora as margens de excisão sejam controversas e influenciadas por considerações funcionais e estéticas.

Para confirmar o diagnóstico da doença, é efectuado um exame histológico. O sistema tumor, nódulos, metástases (TNM) do American Join Committee of Cancer (AJCC) é utilizado para o estadiamento do melanoma:

• estádio 0 - o melanoma está in situ, o que significa que está na epiderme mas não se espalhou para a derme
• estádio IA - o melanoma tem menos de 1,0 mm de espessura. Não está ulcerado e tem uma taxa de mitose inferior a 1/mm2. Não foi encontrado em gânglios linfáticos ou órgãos distantes
• estádio IB - o melanoma tem menos de 1,0 mm de espessura e é ulcerado ou tem uma taxa de mitose de pelo menos 1/mm2, ou tem entre 1,01 e 2,0 mm e não é ulcerado. Não foi encontrado em gânglios linfáticos ou órgãos distantes
• estádio IIA - o melanoma tem uma espessura entre 1,01 mm e 2,0 mm e está ulcerado, ou tem uma espessura entre 2,01 e 4,0 mm e não está ulcerado. Não foi encontrado em gânglios linfáticos ou órgãos distantes
• estádio IIB - o melanoma tem uma espessura entre 2,01 mm e 4,0 mm e está ulcerado, ou tem uma espessura superior a 4,0 mm e não está ulcerado. Não foi detectado em gânglios linfáticos ou órgãos distantes
• estádio IIC - o melanoma tem uma espessura superior a 4,0 mm e é ulcerado. Não foi detectado em gânglios linfáticos ou órgãos distantes
• estádio IIIA - O melanoma pode ter qualquer espessura, mas não está ulcerado. Espalhou-se para 1 a 3 gânglios linfáticos perto da área de pele afetada, mas os gânglios não estão aumentados e o melanoma só é encontrado quando são vistos ao microscópio. Não há disseminação à distância
• estádio IIIB - O melanoma pode ter qualquer espessura e está ulcerado. Espalhou-se para 1 a 3 gânglios linfáticos perto da área de pele afetada, mas os gânglios não estão aumentados e o melanoma só é encontrado quando são vistos ao microscópio. Não existe disseminação à distância
• estádio IIIC - O melanoma pode ter qualquer espessura e está ulcerado. Espalhou-se para 1 a 3 gânglios linfáticos perto da área de pele afetada. Os gânglios estão aumentados devido ao melanoma. Não há disseminação à distância
• estádio IV - O melanoma espalhou-se para além da área original da pele e dos gânglios linfáticos próximos para outros órgãos como o pulmão, fígado ou cérebro, ou para áreas distantes da pele, tecido subcutâneo ou gânglios linfáticos distantes. Nem a disseminação para os gânglios linfáticos próximos nem a espessura são consideradas neste estádio, mas normalmente o melanoma é espesso e também se disseminou para os gânglios linfáticos

Os princípios de tratamento baseados no estádio foram descritos em pormenor (3):

Tratamento do melanoma nos estádios 0-II

• excisão (1)
  • deve ser considerada uma margem clínica de pelo menos 0,5 cm aquando da excisão do melanoma de estádio 0.
  • se a excisão de um melanoma de estádio 0 não atingir uma margem histológica adequada, discutir com a equipa multidisciplinar o tratamento posterior
  • a excisão com uma margem clínica de pelo menos 1 cm deve ser proposta a pessoas com melanoma de estádio I
  • oferecer a excisão com uma margem clínica de pelo menos 2 cm a pessoas com melanoma de estádio II
• o imiquimod tópico deve ser considerado para tratar o melanoma de estádio 0 em adultos se a cirurgia para remover toda a lesão com uma margem clínica de 0,5 cm conduzir a uma desfiguração ou morbilidade inaceitáveis

Controlo do melanoma de estádio III

• dissecção completa dos gânglios linfáticos para o melanoma de estádio III (1)
  • não propor, por rotina, a dissecção completa de gânglios linfáticos a pessoas com melanoma de estádio III e doença nodal micrometastática detectada por SLNB, exceto se
    • existam factores que possam dificultar a gestão da doença nodal recorrente, e
    • após discussão com a pessoa e a equipa multidisciplinar especializada em cancro da pele
  • exemplos de factores que podem dificultar a gestão da doença nodal recorrente incluem o melanoma da cabeça e do pescoço, pessoas para as quais as terapias adjuvantes de estádio III estão contra-indicadas ou quando não é possível um acompanhamento regular
• dissecção terapêutica de gânglios linfáticos para melanoma de estádio III
  • a dissecção terapêutica de gânglios linfáticos deve ser proposta a pessoas com melanoma de estádio IIIB a IIID palpável, ou doença nodal confirmada citológica ou histologicamente detectada por imagiologia

Tratamento adjuvante do melanoma avançado ou metastático

A terapia adjuvante inclui

• imunoterapia: vacinas contra o melanoma, interferões (IFN alfa-2), IL-2
• radioterapia
• quimioterapia
• bioquimioterapia: combinação de quimioterapia com terapia com citocinas

A utilização de medicamentos neste contexto é extremamente especializada - e é um domínio em rápida evolução. No entanto, alguns exemplos de medicamentos utilizados na terapia adjuvante incluem

• interferão alfa-2b recombinante
  • utilizado principalmente em doentes que apresentam um risco elevado de recorrência sistémica após a cirurgia, por exemplo, doentes com envolvimento de gânglios linfáticos primários ou recorrentes
  • medeia efeitos antiproliferativos, incluindo a supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras como o aumento da atividade fagocítica dos macrófagos e o aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as células-alvo
• peginterferão Alfa-2b
  • uma opção para o tratamento adjuvante do melanoma de estádio III com envolvimento de gânglios linfáticos em adultos que foram submetidos a uma ressecção completa (1)
  • uma citocina pleiotrópica. O IFN-PEG-2b caracteriza-se pela incorporação de uma molécula de polietilenoglicol (peguilação) no IFNalfa-2ß, o que o torna maior e diminui o seu metabolismo, com a vantagem de prolongar a concentração plasmática
• dabrafenib, vemurafenib
  • os inibidores das quinases RAF estão indicados para o tratamento de doentes adultos com melanoma irressecável ou metastático com uma mutação BRAF V600
• trametinib
  • indicado para o tratamento de doentes com melanoma irressecável ou metastático com mutações BRAF V600E ou V600K
  • um inibidor reversível da ativação de MEK1 e MEK2 e da atividade cinase de MEK1 e MEK2
• ipilimumab
  • indicado para o tratamento do melanoma avançado em adultos.
  • um potenciador de células T que bloqueia especificamente o sinal inibitório do CTLA-4, resultando na ativação das células T, na proliferação e na infiltração de linfócitos nos tumores, levando à morte das células tumorais
  • potencia a resposta imunitária mediada por células T

Observações:

• os agentes citotóxicos têm sido decepcionantes, embora a carboxamida de imidazol - DTIC - e a vindesina possam ser utilizadas
  • O NICE sugere que se considere a utilização de dacarbazina em pessoas com melanoma metastático em estádio IV, se a imunoterapia ou a terapêutica dirigida não forem adequadas
• os gânglios regionais envolvidos são removidos por dissecção em bloco e, embora a dissecção profiláctica dos gânglios linfáticos seja uma prática comum nos EUA para tumores espessos, não parece melhorar a sobrevivência e raramente é praticada no Reino Unido
• Os tumores recorrentes e os tumores profundamente invasivos num membro podem responder à perfusão do membro. O membro afetado é perfundido por via arterial com um agente citotóxico, por exemplo, melfalano. A recorrência é reduzida, mas a anemia pode ser um efeito secundário grave devido à penetração do agente citotóxico na medula óssea
• o melanoma não é uma doença homogénea
  • é composto por subtipos biologicamente distintos
  • a mutação no gene BRAF desempenha um papel importante no desenvolvimento do melanoma. As proteínas RAF são uma família de proteínas-serina/treonina-quinases
    • As mutações oncogénicas em BRAF levam à ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK, uma cascata de transdução de sinal que participa na regulação de uma grande variedade de processos, incluindo a apoptose, a progressão do ciclo celular, a diferenciação, a proliferação e a transformação para o estado canceroso
    • As proteínas MEK são reguladores a montante da via ERK, que promove a proliferação celular
    • As mutações BRAF V600E causam a ativação constitutiva da via BRAF, que inclui MEK1 e MEK2
      • mais de 90 % de todas as mutações BRAF no melanoma são causadas por uma substituição de ácido glutâmico por valina na posição 600 (V600E)
      • a identificação de mutações somáticas BRAF V600 no melanoma levou ao desenvolvimento de terapias com alvos moleculares, que melhoraram o prognóstico dos doentes com melanoma metastático em comparação com a quimioterapia
• a maioria dos doentes é seguida durante 10 anos. Os doentes são observados a intervalos regulares: 3 vezes por mês nos primeiros 2 anos e depois 6 vezes por mês.

Referência:

• NICE (julho de 2022).Melanoma: avaliação e gestão
• Balch CM et al. Versão final do estadiamento e classificação do melanoma AJCC de 2009. J Clin Oncol. 2009; 27: 6199-206.
• Drummer R et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015; 26: v126-v32