Ensaio Clínico de Remissão da Diabetes (DiRECT) utilizando a dieta na diabetes

Apesar da melhoria da prática baseada em evidências, seguindo as diretrizes clínicas para otimizar a terapia medicamentosa, a diabetes tipo 2 (DM2) ainda está significativamente associada ao desenvolvimento de complicações vasculares e morte prematura:

• a remissão bioquímica da DM2 foi demonstrada com a perda de peso de cerca de 15 kg após cirurgia bariátrica e em vários pequenos estudos de tratamentos não cirúrgicos de restrição de energia
• o programa não-cirúrgico Counterweight-Plus, que decorre nos cuidados primários onde a obesidade e a DMT2 são tratadas por rotina, produz uma perda de peso superior a 15 kg em 33% de todos os pacientes inscritos (1)

O estudo Counterpoint, financiado pela Diabetes UK, sugeriu que isto deveria ser suficiente para reverter a DM2, removendo a gordura ectópica no fígado e no pâncreas, restaurando a secreção de insulina na primeira fase.

O Ensaio Clínico de Remissão da Diabetes (DiRECT) foi concebido para determinar se um programa estruturado e intensivo de controlo do peso, ministrado num contexto de cuidados primários de rotina, é um tratamento viável para alcançar uma normoglicemia duradoura. Outros objectivos são compreender a base mecanicista da remissão e identificar preditores psicológicos de resposta.

Metodologia:

• Um ensaio aberto, aleatorizado por grupos (DiRECT) em 49 clínicas de cuidados primários na Escócia e na região de Tyneside, em Inglaterra. Os consultórios foram distribuídos aleatoriamente (1:1), através de uma lista gerada por computador, para fornecerem um programa de gestão do peso (intervenção) ou cuidados de acordo com as melhores práticas (controlo), com estratificação por local de estudo (Tyneside ou Escócia) e tamanho da lista de consultórios (>5700 ou <=5700)
  • os participantes, os prestadores de cuidados e os assistentes de investigação que recolheram os dados dos resultados estavam cientes da atribuição do grupo; no entanto, a atribuição foi ocultada ao estatístico do estudo
  • foram recrutados indivíduos com idades compreendidas entre os 20 e os 65 anos, a quem tinha sido diagnosticada diabetes tipo 2 nos últimos 6 anos, com um índice de massa corporal de 27-45 kg/m2 e que não estavam a receber insulina
  • a intervenção incluiu a retirada dos medicamentos antidiabéticos e anti-hipertensivos, a substituição total da dieta (825-853 kcal/dia de dieta de fórmula durante 3-5 meses
    • esta é fornecida por sopas e batidos produzidos pelo Cambridge Weight Plan. A intervenção substitui os alimentos habituais pelos batidos e sopas. Durante esta fase de intervenção, a ingestão de líquidos é abundante (2,25 L, durante 12 semanas)
    • este período de 12 semanas é seguido de uma reintrodução alimentar (RF) faseada (2-8 semanas) e de um apoio estruturado para a manutenção da perda de peso a longo prazo
      • A fase de reintrodução alimentar inclui uma transição gradual para um regime alimentar baseado nas diretrizes "Eatwell", reduzindo a substituição total da dieta (RDA)
        • para permitir flexibilidade aos participantes cuja confiança varia, a fase FR pode ser variada entre os limites definidos pelo protocolo de 2 a 8 semanas antes de mudar para a manutenção completa da perda de peso baseada em alimentos
        • os participantes controlam o peso semanalmente e comparam-no com a ingestão calórica e os níveis de atividade. Os participantes regressam para revisão em intervalos de 2 semanas durante a fase FR
    • fase de manutenção da perda de peso (semanas 19-104)
      • os participantes foram aconselhados a seguir uma dieta baseada em alimentos e ser-lhes-á fornecida uma prescrição energética adaptada individualmente, para apoiar a estabilização do peso e evitar a recuperação do peso.
      • os que são fisicamente capazes foram aconselhados a aumentar a atividade física diária. Os contadores de passos receberão a recomendação de procurar atingir e manter o seu máximo sustentável individual, até 15.000 passos/dia
    • gestão de recaídas para recuperação de peso ou reaparecimento da diabetes
      • se houver recuperação de peso, ou se se verificar que a diabetes voltou (HbA1c >=48 mmol/mol) em qualquer altura durante a fase de manutenção da perda de peso de 18 meses, serão propostos "planos de recuperação" para inverter o aumento de peso
        • ganho de peso >2 kg: oferecer a utilização de TDR para substituir uma ou duas refeições principais por dia durante 4 semanas, oferecer orlistat 120 mg tid, em cada refeição
        • aumento de peso >4 kg, ou para <15 kg abaixo do peso inicial ou se a diabetes recidivar: oferecer 4 semanas de TDR com revisão quinzenal do enfermeiro/dietista e depois um FR de 2-4 semanas. O aconselhamento dietético individualizado, baseado nas diretrizes Eatwell, e os objectivos de atividade física serão reforçados para a manutenção da perda de peso. O tratamento com Orlistat, como acima, será oferecido para o restante do período de manutenção da perda de peso, com conselhos repetidos para restringir a gordura na dieta
  • Os resultados co-primários foram a perda de peso de 15 kg ou mais, e a remissão da diabetes, definida como hemoglobina glicada (HbA1c) inferior a 6,5% (<48 mmol/mol) após pelo menos 2 meses sem todos os medicamentos antidiabéticos, desde o início até aos 12 meses. Estes resultados foram analisados hierarquicamente

Resultados:

• entre 25 de julho de 2014 e 5 de agosto de 2017, recrutou 306 indivíduos de 49 clínicas gerais de intervenção (n = 23) e de controlo (n = 26); 149 participantes por grupo constituíram a população com intenção de tratar
  • aos 12 meses, registou-se uma perda de peso de 15 kg ou mais em 36 (24%) participantes do grupo de intervenção e em nenhum participante do grupo de controlo (p<0,0001)
  • a remissão da diabetes foi alcançada em 68 (46%) participantes do grupo de intervenção e em seis (4%) participantes do grupo de controlo
  • a remissão variou com a perda de peso em toda a população do estudo, não tendo sido alcançada em nenhum dos 76 participantes que ganharam peso, seis (7%) dos 89 participantes que mantiveram uma perda de peso de 0-5 kg, 19 (34%) dos 56 participantes com uma perda de 5-10 kg, 16 (57%) dos 28 participantes com uma perda de 10-15 kg e 31 (86%) dos 36 participantes que perderam 15 kg ou mais
  • o peso corporal médio diminuiu 10,0 kg no grupo de intervenção e 1,0 kg no grupo de controlo
  • foram comunicados nove acontecimentos adversos graves por sete (4%) dos 157 participantes no grupo de intervenção e dois por dois (1%) participantes no grupo de controlo
    • dois acontecimentos adversos graves (cólica biliar e dor abdominal), ocorridos no mesmo participante, foram considerados potencialmente relacionados com a intervenção
    • nenhum evento adverso grave levou à retirada do estudo.

Interpretação dos autores:

• Os resultados mostram que, aos 12 meses, quase metade dos participantes alcançou a remissão para um estado não diabético e sem medicamentos antidiabéticos. A remissão da diabetes tipo 2 é um objetivo prático para os cuidados primários

Comentário:

• "Os resultados do ensaio há muito aguardado Diret of weight loss through supported adherence to a liquid low calorie diet são empolgantes e o conceito de induzir a remissão em doentes diabéticos de tipo 2 com excesso de peso é apelativo; mas, embora este ensaio tenha sido realizado em clínicas gerais do Reino Unido, o apoio dietético e motivacional substancial fornecido não está, claramente, disponível atualmente para os médicos de clínica geral que já se debatem com as exigências da prevenção e do tratamento dos doentes com diabetes. É urgentemente necessária mais investigação sobre a sustentabilidade e a relação custo-eficácia e se funciona nas comunidades de diabéticos do Sudeste Asiático e de outras etnias..." Dr. Paul O'Hare, Warwick Medical School, Universidade de Warwick, Coventry, Reino Unido (10 de maio de 2018)

Estudo DiRECT aos cinco anos (3)

• O estudo de extensão, em que foi oferecido apoio dietético continuado até 5 anos a partir da linha de base (n=85), constatou que os participantes no grupo de intervenção perderam uma média de 6,1 kg, com 11 (13%) em remissão da diabetes tipo 2, com benefícios mais amplos observados na HbA1c, pressão arterial e lípidos

Referências:

• Lim EL, Kg H, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetol. 2011;54:2506-14
• Lean ME et al. Controlo de peso orientado pelos cuidados primários para a remissão da diabetes tipo 2 (DiRECT): um ensaio aberto, aleatorizado por grupos.Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551.
• Lean MEJ et al. Acompanhamento de 5 anos do ensaio clínico aleatório de remissão de diabetes (DiRECT) de apoio contínuo à manutenção da perda de peso no Reino Unido: um estudo de extensão. Lancet Diabetes and Endocrinology 26 de fevereiro de 2024.