Anticorpos monoclonais na asma eosinofílica grave

A asma atópica representa cerca de 50% dos doentes asmáticos e provavelmente uma proporção mais elevada nos doentes com asma grave (1,2)

• pensa-se que um excesso de linfócitos do tipo Th2 e as suas citocinas secretadas interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 estão implicados na asma atópica
  • estas citocinas são responsáveis pelo aumento dos níveis de imunoglobulina (Ig)E (IL-4 e IL-13), pela eosinofilia (IL-5), pela hipersecreção de muco e pela hiper-responsividade das vias aéreas (ambas provavelmente consequências da IL-13) (1,2)
  • é de salientar que um subgrupo de doentes com asma apresenta eosinofilia na ausência de uma etiologia alérgica para a sua asma (3,4)
  • a inflamação eosinofílica está associada a exacerbações frequentes da asma e à gravidade da doença e é sustentada pela atividade biológica da IL-5 (2)
  • A IL-5 é a citocina mais importante não só no recrutamento de eosinófilos, mas também no prolongamento da sua sobrevivência nos tecidos
  • A IL-5 é produzida por eosinófilos, mastócitos, células Th2, células assassinas naturais, células linfóides inatas do grupo 2 (ILC2) e células progenitoras CD34
    • fundamental para a proliferação, maturação, ativação, recrutamento e sobrevivência dos eosinófilos
      
      
  • os eosinófilos e o pulmão
    • os eosinófilos são as células predominantes da resposta inflamatória nos pulmões, contribuindo grandemente para dois eventos principais: a remodelação e a hiperresponsividade das vias aéreas
    • a inflamação persistente causada pelos eosinófilos leva a danos constantes nas vias respiratórias
    • o processo de regeneração não é perfeito
      • provoca hipertrofia da musculatura lisa, hiperplasia das células caliciformes e deposição de proteínas da matriz extracelular, causando espessamento da membrana e fibrose (5)
        
        
  • A IL-5 é, portanto, um regulador crítico da eosinofilia no sangue e nos tecidos na asma eosinofílica grave. A eosinofilia elevada concomitante no sangue e na expetoração está correlacionada com um mau controlo da asma e com a propensão para a exacerbação da asma (6)

O mepolizumab e o reslizumab têm como alvo a via de sinalização da IL-5 e são eficazes em doentes com asma eosinofílica grave com ou sem alergias (3)

• ambos são anticorpos monoclonais anti-IL-5
• ambos demonstraram resultar numa redução acentuada da contagem de eosinófilos no sangue (7)

O benralizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, afucosilado, que tem como alvo o recetor alfa da IL-5 (8)

• em contraste com os anticorpos monoclonais anti-IL-5, o benralizumab exerce o seu efeito induzindo a depleção direta, rápida e quase completa dos eosinófilos do sangue através de uma citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, um processo apoptótico de eliminação de eosinófilos que envolve células assassinas naturais (8)

Orientações do NICE sobre omalizumab, mepolizumab, reslizumab e benralizumab (9,10,11,12)

O omalizumab é recomendado como uma opção para o tratamento da asma alérgica grave persistente confirmada mediada por IgE como complemento da terapêutica padrão optimizada em pessoas com idade igual ou superior a 6 anos:

• que necessitem de tratamento contínuo ou frequente com corticosteróides orais (definido como 4 ou mais cursos no ano anterior), e
• apenas se o fabricante disponibilizar o omalizumab com o desconto acordado no regime de acesso dos doentes.

Reslizumab, como terapêutica adjuvante, é recomendado como opção para o tratamento da asma eosinofílica grave inadequadamente controlada em adultos apesar da terapêutica de manutenção com corticosteróides inalados em doses elevadas e outro medicamento, apenas se

• a contagem de eosinófilos no sangue tiver sido registada como sendo igual ou superior a 400 células por microlitro
• a pessoa tiver tido 3 ou mais exacerbações graves de asma que necessitaram de corticosteróides sistémicos nos últimos 12 meses e
• a empresa fornece reslizumab com o desconto acordado no regime de acesso dos doentes
• aos 12 meses:
  • interromper o reslizumab se a asma não tiver respondido adequadamente ou
  • continuar o reslizumab se a asma tiver respondido adequadamente e avaliar a resposta anualmente.

Mepolizumab, como terapêutica adjuvante, é recomendado como opção para o tratamento da asma eosinofílica refractária grave, apenas se

• for utilizado em adultos que aceitaram e seguiram o plano de tratamento padrão optimizado e
• a contagem de eosinófilos no sangue tiver sido registada como 300 células por microlitro ou mais
  • e a pessoa tiver tido pelo menos 4 exacerbações que necessitaram de corticosteróides sistémicos nos 12 meses anteriores, ou
  • tomou corticosteróides orais contínuos de, pelo menos, o equivalente a 5 mg de prednisolona por dia durante os 6 meses anteriores
• ou a contagem de eosinófilos no sangue foi registada como 400 células por microlitro ou mais e
  • a pessoa teve pelo menos 3 exacerbações que necessitaram de corticosteróides sistémicos nos 12 meses anteriores (pelo que também são elegíveis para benralizumab ou reslizumab)
• aos 12 meses:
  • interromper o mepolizumab se a asma não tiver respondido adequadamente ou
  • continuar o mepolizumab se a asma tiver respondido adequadamente e avaliar a resposta todos os anos

Benralizumab, como terapêutica adjuvante, é recomendado como opção para o tratamento da asma eosinofílica grave inadequadamente controlada em adultos, apesar da terapêutica de manutenção com corticosteróides inalados em doses elevadas e beta-agonistas de ação prolongada, apenas se

• a pessoa tiver concordado e seguido o plano de tratamento padrão optimizado e
• a contagem de eosinófilos no sangue tiver sido registada como sendo igual ou superior a 300 células por microlitro e
  • a pessoa tiver tido 4 ou mais exacerbações que necessitaram de corticosteróides sistémicos nos 12 meses anteriores, ou tiver tomado corticosteróides orais contínuos de, pelo menos, o equivalente a 5 mg de prednisolona por dia nos 6 meses anteriores (ou seja, a pessoa é elegível para o mepolizumab) ou
• a contagem de eosinófilos no sangue foi registada como 400 células por microlitro ou mais, com 3 ou mais exacerbações que necessitaram de corticosteróides sistémicos nos últimos 12 meses (ou seja, a pessoa é elegível para reslizumab)
• aos 12 meses:
  • interromper o benralizumab se a asma não tiver respondido adequadamente ou continuar o benralizumab se a asma tiver respondido adequadamente e avaliar a resposta anualmente

Uma resposta adequada é definida como

• uma redução clinicamente significativa do número de exacerbações graves que necessitam de corticosteróides sistémicos ou
• uma redução clinicamente significativa da utilização contínua de corticosteróides orais, mantendo ou melhorando o controlo da asma

Mepolizumab em crianças com asma:

• Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial
  • No estudo MUPPITS-2 (n=335) foi demonstrado que, ao longo do período de estudo de 52 semanas, o mepolizumab foi associado a uma redução da taxa de exacerbação (0,96 vs 1,3, p= 0,027). Os efeitos adversos foram observados em 29% vs 11% no grupo do placebo

Orientações australianas relativamente aos anticorpos monoclonais (14):

• quatro terapias com anticorpos monoclonais (benralizumab, mepolizumab, dupilumab e omalizumab) estão disponíveis na Austrália para o tratamento da asma grave em doentes cuja asma não está controlada apesar do tratamento padrão optimizado

Pontos principais

• A terapêutica com anticorpos monoclonais é uma opção de tratamento complementar para reduzir as crises graves e melhorar o controlo dos sintomas em doentes com asma alérgica ou eosinofílica grave cuja asma não está controlada apesar do tratamento com corticosteróides inalados em doses elevadas e agonistas beta2 de longa duração.
• estas terapias têm como alvo as vias inflamatórias que activam as respostas imunitárias do tipo 2 que conduzem à inflamação das vias respiratórias.
• os doentes que utilizam estes tratamentos têm de continuar a tomar os seus preventores contendo corticosteróides inalados.
• Depois de o tratamento ter sido iniciado por um especialista, as doses de manutenção podem ser administradas nos cuidados primários ou pelo doente ou prestador de cuidados, sob a supervisão de um especialista.
• as terapias com anticorpos monoclonais atualmente disponíveis na Austrália para a asma grave são geralmente bem toleradas
  • as reacções no local da injeção estão entre os acontecimentos adversos mais comuns. As reacções sistémicas, incluindo a anafilaxia, são raras mas podem ocorrer.
• tal como todos os doentes com asma, os que utilizam terapias com anticorpos monoclonais necessitam de um plano de ação para a asma atualizado e escrito.

Referências:

• Caruso M, Morjaria J, Emma R, et al. Agentes biológicos para pacientes com asma grave: perspectivas e implicações clínicas. Intern Emerg Med2018; 13: 155-176
• Fahy JV. Inflamação do tipo 2 na asma - presente na maioria, ausente em muitos. Nat Rev Immunol 2015; 15: 57-65.
• Farne HA, Wilson A, Powell C, et al. Terapias anti-IL5 para asma. Cochrane Database Syst Rev2017; 9: CD010834
• Brusselle GG, Maes T e Bracke KR. Eosinófilos no centro das atenções: inflamação eosinofílica das vias aéreas na asma não alérgica. Nat Med2013; 19: 977-979
• Chung KF. Medicina de precisão na asma: ligando fenótipos a tratamentos direcionados. Curr Opin Pulm Med 2018; 24: 4-10.
• Chakir J., Shannon J., Molet S., Fukakusa M., Elias J., Laviolette M., Boulet LP, Hamid Q. Mediadores associados à remodelação das vias aéreas na asma moderada a grave: Effect of steroids on TGF-beta, IL-11, IL-17, and type I and type III collagen expression. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;111:12931298. doi: 10.1067/mai.2003.1557
• Wang Y-H e Liu Y-J. Thymic stromal lymphopoietin, OX40-ligand, and interleukin-25 in allergic responses. Clin Exp Allergy 2009; 39: 798-806.
• Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. . MEDI-563, um mAb humanizado anti-recetor alfa de IL-5 com função de citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos melhorada. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344-1353
• NICE (abril de 2013). Omalizumab para o tratamento da asma alérgica persistente grave
• NICE (outubro de 2017). Reslizumab para o tratamento da asma eosinofílica grave
• NICE (fevereiro de 2021). Mepolizumab para o tratamento da asma eosinofílica grave
• NICE (março de 2019). Benralizumab para o tratamento da asma eosinofílica grave
• Jackson DJ et al. Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):502-511.
• Conselho Nacional da Asma - Austrália. Terapia com anticorpos monoclonais para a asma grave (acedido em 17 de novembro de 2022).