Mimétiques des incrétines

• Le premier médicament antidiabétique à base de l'hormone incrétine « peptide-1 similaire au glucagon » (GLP-1) a été autorisé en 2005 (exénatide) en tant que traitement d'appoint chez les patients diabétiques chez lesquels les sulfonylurées, la metformine ou les deux avaient échoué
• Depuis l’exénatide, d’autres mimétiques de l’incrétine ont été mis sur le marché au Royaume-Uni. Le liraglutide est disponible sous forme de préparation à prendre une fois par jour. Il existe également une préparation hebdomadaire d’exénatide, ainsi que d’autres mimétiques de l’incrétine à prise hebdomadaire : le dulaglutide et le sémaglutide.
  
  
  • La capacité du GLP-1 à augmenter la masse des cellules ß pancréatiques pourrait retarder la progression de la maladie ; toutefois, seules plusieurs années de traitement chez l’homme permettront de confirmer l’efficacité à long terme des mimétiques et des amplificateurs du GLP-1 sur le contrôle glycémique
  • Le peptide-1 similaire au glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) sont des « hormones incrétines » libérées par l’intestin après un repas et responsables de 70 % de la sécrétion d’insuline postprandiale
    • peptide de 31 acides aminés, le GLP-1 est clivé à partir du proglucagon dans les cellules L du tractus gastro-intestinal (et dans les neurones du cerveau postérieur/hypothalamus)
    • sécrété en réponse à l’ingestion d’un repas (stimulation luminale directe et stimulation neuronale indirecte)
    • On observe une altération de la sécrétion de GLP-1 et de l’action du GIP chez les patients diabétiques — l’effet incrétine est réduit à 30 %
    • Le GLP-1 stimule la sécrétion d'insuline de manière dépendante du glucose
    • Le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon, de manière dépendante du glucose
    • retarde la vidange gastrique, réduit la prise alimentaire et le poids corporel
    • Le GLP-1 peut augmenter la masse des cellules ß pancréatiques en stimulant leur prolifération et leur néogenèse chez les rongeurs sains et diabétiques
    • Le GIP
      • a un effet insulinotrope similaire à celui du GLP-1 à des concentrations de glucose comprises entre 5,5 mM et 7,8 mM
      • Le GIP ne supprime pas la sécrétion de glucagon, et ses effets sur le comportement alimentaire, s'il y en a, sont inconnus
    • Dans l’ensemble, ces caractéristiques font du GLP-1 une cible plus intéressante que le GIP pour le traitement du diabète de type 2
      • Le GLP-1 est rapidement dégradé par la dipeptidylpeptidase IV (DPPIV)
        • Par conséquent, deux approches ont été adoptées pour exploiter l'effet incrétine :
          • le développement d’analogues du GLP-1 (mimétiques du GLP-1) résistants à la dégradation par la DPPIV ou le développement d’inhibiteurs de la DPPIV
            
  • Les analogues du GLP-1 (mimétiques du GLP-1)
    • entraînent un ralentissement de la vidange gastrique et une perte de poids
    • des concentrations circulantes de GLP-1 susceptibles de provoquer des nausées peuvent être atteintes après une injection sous-cutanée de mimétiques du GLP-1, mais ne sont pas observées avec les inhibiteurs de la DPPIV
    • Les mimétiques du GLP-1, qui ralentissent la vidange gastrique, pourraient non seulement réduire l’ampleur et la vitesse d’absorption des nutriments, mais aussi celles des médicaments administrés par voie orale ; ils doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients recevant des médicaments oraux qui nécessitent une absorption gastro-intestinale rapide et des concentrations seuils pour être efficaces
    • Le principal avantage des mimétiques du GLP-1 réside dans leur capacité à induire une perte de poids, en plus d’améliorer le contrôle glycémique
      
      
  • Maladies cardiovasculaires, maladies rénales et mimétiques du GLP-1 :
    • une revue (11 ECR ; 85 373 patients) a montré que les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent significativement les événements rénaux cliniquement importants, l’insuffisance rénale et les événements cardiovasculaires. Aucune différence n’a été observée entre les GLP-1 et le placebo en termes de risque d’événements indésirables graves (RR 0,95, IC à 95 % : 0,90-1,01) (2) :
      • les auteurs de l’étude ont conclu que :
        • les données montrent que les agonistes du récepteur du GLP-1 réduisent de manière significative les événements rénaux cliniquement significatifs, l’insuffisance rénale et les événements cardiovasculaires
    • une méta-analyse complémentaire portant sur les agonistes du récepteur du GLP-1 à action prolongée et les agonistes du récepteur du GLP-1 par voie orale chez des personnes atteintes de diabète de type 2 (3)
      • a inclus les données de l’essai SOUL (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) (sémaglutide oral) et de l’essai FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly)
      • a montré que les agonistes du récepteur du GLP-1 à action prolongée réduisaient l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) (HR 0,86 [IC à 95 % : 0,81 à 0,90]), d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (0,86 [0,79 à 0,93]), d’événements rénaux (0,83 [0,75 à 0,92]) et de mortalité toutes causes confondues (0,88 [0,82 à 0,93])

Remarques :

• pancréatite
  • les informations de mise sur le marché de tous les agonistes des récepteurs du peptide analogue au glucagon de type 1 (GLP-1) et des agonistes doubles des récepteurs du GLP-1 et du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) (dulaglutide, exénatide, liraglutide, le sémaglutide et le tirzépatide) ont été mises à jour afin de souligner le risque potentiel de pancréatite aiguë sévère associé à ces produits, y compris de rares cas de pancréatite nécrosante et mortelle (4)
    • La pancréatite aiguë est un effet indésirable reconnu des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des agonistes doubles des récepteurs du GLP-1 et du GIP
      • bien que la fréquence globale reste faible, l’expérience post-commercialisation a montré que certains cas rares de pancréatite aiguë se sont révélés particulièrement graves, notamment des pancréatites nécrosantes et mortelles
        
        
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 : cas de cétose diabétique signalés lorsque l’insuline administrée en association a été rapidement réduite ou arrêtée (5)
  • Des cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 2 sous traitement combiné par un agoniste des récepteurs du GLP-1 et de l’insuline, chez lesquels les doses d’insuline associées ont été rapidement réduites ou arrêtées. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ne se substituent pas à l’insuline, et toute réduction de la dose d’insuline doit être effectuée progressivement, en veillant à un autocontrôle rigoureux de la glycémie. L’arrêt brusque ou la réduction soudaine des doses d’insuline peut entraîner un mauvais contrôle glycémique, avec un risque d’acidocétose diabétique
    
    
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 et metformine
  • Une analyse (n = 16 996) de quatre essais cliniques portant sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 (RA) a montré que l’utilisation concomitante de metformine n’augmentait pas le pourcentage de patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ni la gravité de ces effets lors de l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement par GLP-1RA (6)
    
    
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 et rétinopathie diabétique
  • Les données suggèrent que le lien le plus fort entre le traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 et l’aggravation précoce de la rétinopathie après l’instauration du traitement réside dans leur impact sur l’HbA1c (7)
    
    
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 et perte musculaire
  • Des études suggèrent que la perte musculaire associée à ces médicaments (indiquée par une diminution de la masse maigre [FFM]) représente entre 25 % et 39 % de la perte de poids totale sur une période de 36 à 72 semaines (8)
    • cette perte musculaire importante peut être largement attribuée à l’ampleur de la perte de poids, plutôt qu’à un effet indépendant des agonistes des récepteurs du GLP-1, bien que cette hypothèse doive être vérifiée
    • À titre de comparaison, les études sur la restriction calorique non pharmacologique, qui entraînent des pertes de poids moins importantes, se traduisent par des pertes de masse maigre comprises entre 10 et 30 %
      
• Perte de cheveux et mimétiques du GLP-1
  • Une étude des dossiers médicaux électroniques a révélé que l’utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 était associée à un risque plus élevé d’alopécie que celle des inhibiteurs du SGLT-2 (HR 1,37, IC à 95 % : 1,08-1,73) ou des inhibiteurs de la DPP-4 (1,68 ; 1,28-2,20) (9)
    • ; toutefois, le risque absolu est faible

Référence :

1. Curr Opin Pharmacol. Décembre 2006 ; 6(6) : 598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Effets des agonistes des récepteurs du GLP-1 sur les issues rénales et cardiovasculaires : une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés. Lancet Diabetes & Endocrinology, 25 novembre 2024.
3. Lee MMY et al., chercheurs de l’essai SOUL ; Résultats cardiovasculaires et rénaux et mortalité associés aux agonistes du récepteur du peptide similaire au glucagon 1 (GLP-1) injectables et oraux à action prolongée chez les personnes atteintes de diabète de type 2 : revue systématique et méta-analyse d’essais randomisés. Diabetes Care 2025
4. MHRA (janvier 2026). Agonistes des récepteurs du GLP-1 et agonistes doubles des récepteurs GLP-1/GIP : renforcement des mises en garde concernant la pancréatite aiguë, y compris les cas nécrosants et mortels.
5. MHRA (juin 2019). Agonistes des récepteurs du GLP-1 : rapports faisant état d’acidocétose diabétique lors d’une réduction rapide ou d’un arrêt du traitement concomitant par insuline
6. Klein KR et al. Survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux lors de l'instauration d'un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 en association avec la metformine : une analyse post hoc des études LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 et PIONEER 6. Diabetes Care 2023 ; dc231791.
7. Bethel MA et al. Évolution de l’HbA1c et rétinopathie diabétique au cours d’essais cliniques sur les résultats cardiovasculaires des agonistes des récepteurs du GLP-1 : une méta-analyse et une méta-régression. Diabetes Care. Janvier 2021 ; 44(1) : 290-296.
8. Prado CM et al. L'importance des muscles : les effets d'une perte de poids induite médicalement sur le muscle squelettique. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024 ; 11 (12) : 785-78.
9. Tang H et al. Risque de perte de cheveux associé aux agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon chez les adultes atteints de diabète de type 2 : simulation de l’essai Target. BMJ 2026 ; 394 :e100077.