Contracepção e epilepsia

• Os medicamentos antiepilépticos (MAE) indutores das enzimas hepáticas aumentam o metabolismo tanto da progesterona como do estrogénio. Uma vez que as concentrações destas hormonas podem diminuir em 50 % ou mais, é necessário ajustar os regimes contraceptivos para garantir a prevenção da gravidez
• O NICE afirma (1):
  • se uma mulher ou rapariga que tome AEDs indutores enzimáticos optar por tomar a pílula contraceptiva oral combinada, deve consultar o Resumo das Características do Produto (RCP) e a edição atual do BNF para obter orientações sobre a dosagem
    
    
  • a pílula apenas com progestogénio não é recomendada como método contraceptivo fiável em mulheres e raparigas que tomam AEDs indutores enzimáticos
    
    
  • o implante de progestogénio não é recomendado em mulheres e raparigas que tomam medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos
    
    
  • a utilização de métodos de barreira adicionais deve ser discutida com as mulheres e raparigas que tomam FAE indutores enzimáticos e contraceção oral ou que recebem injeções de depósito de progestogénio
    
    
  • Caso seja necessária contraceção de emergência para mulheres e raparigas que tomem medicamentos antiepilépticos (AED) indutores enzimáticos, o tipo e a dose da contraceção de emergência devem estar em conformidade com o Resumo das Características do Medicamento (RCM) e com a edição atual do BNF
    
    
  • Discuta com as mulheres e raparigas que tomam lamotrigina que a utilização simultânea de qualquer contraceptivo à base de estrogénio pode resultar numa redução significativa dos níveis de lamotrigina e levar à perda do controlo das crises. Quando uma mulher ou rapariga inicia ou interrompe a toma destes contraceptivos, poderá ser necessário ajustar a dose de lamotrigina

Foi elaborado um guia abrangente sobre a contraceção oral e a utilização de medicamentos indutores enzimáticos (2):

• medicamentos indutores enzimáticos que podem diminuir a eficácia contraceptiva:
  • antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina, eslicarbazepina, fosfenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rufinamida, topiramato)
    
    
  • antibacterianos (por exemplo, rifabutina, rifampicina)
    
    
  • antirretrovirais (por exemplo, efavirenz, nevirapina). O ritonavir reduz a biodisponibilidade do estrogénio e pode reduzir a biodisponibilidade dos progestogénicos ao induzir a glucuronidação
    
    
  • antidepressivos (por exemplo, erva de São João — um preparado à base de plantas)
    
    
  • outros (por exemplo, modafinil, bosentano, aprepitant, lumacaftor)
    
• Utilização de métodos contraceptivos quando a mulher estiver a tomar um indutor enzimático (e nos 28 dias seguintes à interrupção do tratamento)
  
  
  • as mulheres que iniciam o tratamento com medicamentos indutores enzimáticos devem ser informadas sobre a potencial interação com a contraceção hormonal e deve ser-lhes oferecido um método fiável que não seja afetado pelos indutores enzimáticos
    
    
  • As mulheres que utilizam medicamentos indutores enzimáticos e que necessitem de contraceção de emergência (CE) devem ser informadas sobre as potenciais interações com os métodos orais e deve ser-lhes oferecido um DIU de cobre. Se um DIU de cobre for inaceitável ou inadequado, pode ser utilizada uma dose dupla de contraceção de emergência contendo levonorgestrel (CE-LNG)
    
    
  • A utilização a curto prazo de medicamentos indutores enzimáticos (<2 meses) pode ser gerida de forma mais flexível do que a utilização a longo prazo. Pode ser adequado continuar a utilizar o método, acompanhado de uma utilização consistente e cuidadosa de preservativos
    
    
  • contraceptivo hormonal combinado (CHC) (2)
    • não recomendado — recomendar um método alternativo
      
      
    • As mulheres que tomam rifampicina e rifabutina devem ser sempre aconselhadas a mudar para um método alternativo. Se uma mulher desejar uma opção com outros medicamentos indutores enzimáticos, considere a utilização de um mínimo de 50 µg (30 µg mais 20 µg) de etinilestradiol (EE) durante o tratamento e por mais 28 dias, com um regime contínuo ou em três ciclos, mais um intervalo sem pílula de 4 dias
      • Este método é adequado para mulheres que tomam medicamentos indutores enzimáticos (exceto o teratogénico topiramato) por qualquer período de tempo (7)
        • a dose total combinada de etinilestradiol das duas pílulas monofásicas deve ser de, pelo menos, 50 microgramas por dia. Um exemplo de regime é: utilizar duas pílulas monofásicas de COC, cada uma contendo 30 microgramas de etinilestradiol (total de 60 microgramas de etinilestradiol).
          
          
    • O sangramento intermenstrual pode indicar baixas concentrações séricas de EE. Excluir outras causas (por exemplo, clamídia) e, excepcionalmente, a dose de EE pode ser aumentada até um máximo de 70 µg de EE, após aconselhamento de um especialista
      
      
    • Não é recomendado o uso de dois adesivos ou dois anéis
      
      
  • Pílula apenas com progestogénio (POP)
    • Não aconselhada — recomenda-se um método alternativo
      
      
  • Implante apenas com progestogénio
    • Não recomendado — recomendar um método alternativo
      
      
  • DMPA, injetável apenas com progestogénio: acetato de medroxiprogesterona de depósito
    • sem interação — não são necessárias precauções adicionais
      
      
  • sistema intrauterino contendo levonorgestrel (LNG-IUS)
    • sem interação — não são necessárias precauções adicionais
      
      
  • dispositivos intrauterinos com cobre (DIU-Cu)
    • sem interação — não são necessárias precauções adicionais

Uma revisão da MHRA sobre medicamentos antiepilépticos na gravidez afirma (6):

Resumo das principais conclusões da revisão

• Lamotrigina – Estudos envolvendo mais de 12 000 gravidezes expostas à monoterapia com lamotrigina demonstram de forma consistente que a lamotrigina em doses de manutenção não está associada a um risco acrescido de malformações congénitas graves

• Levetiracetam – Estudos envolvendo mais de 1 800 gravidezes expostas ao levetiracetam não sugerem um risco aumentado de malformações congénitas graves

• Tanto para a lamotrigina como para o levetiracetam, os dados sobre os resultados do desenvolvimento neurológico são mais limitados do que os relativos às malformações congénitas. Os estudos disponíveis não sugerem um risco acrescido de perturbações ou atrasos no desenvolvimento neurológico associados à exposição intrauterina à lamotrigina ou ao levetiracetam; no entanto, os dados são insuficientes para excluir definitivamente a possibilidade de um risco acrescido

• No que diz respeito aos outros medicamentos antiepilépticos essenciais, os dados revelam:
  • um risco aumentado de malformações congénitas graves associado ao uso de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e topiramato durante a gravidez
  • a possibilidade de efeitos adversos no neurodesenvolvimento de crianças expostas no útero ao fenobarbital e à fenitoína
  • um risco acrescido de restrição do crescimento fetal associado ao uso de fenobarbital, topiramato e zonisamida durante a gravidez

Medidas a tomar pelos médicos prescritores

• No início do tratamento e no âmbito da revisão anual recomendada para doentes com epilepsia, os especialistas devem discutir com as mulheres os riscos associados aos medicamentos antiepilépticos e à epilepsia não tratada durante a gravidez, bem como rever o seu tratamento de acordo com o seu estado clínico e circunstâncias – elaborámos um folheto informativo de segurança para ajudar nesta discussão

• Encaminhe urgentemente as mulheres que planeiam engravidar para aconselhamento especializado sobre o seu tratamento antiepiléptico

• A todas as mulheres que tomam medicamentos antiepilépticos e que planeiam engravidar deve ser oferecida uma dose de 5 mg por dia de ácido fólico antes de qualquer possibilidade de gravidez

• No caso da lamotrigina, do levetiracetam ou de quaisquer medicamentos antiepilépticos que possam ser utilizados durante a gravidez, recomenda-se
  • recorra à monoterapia sempre que possível
  • utilizar a dose eficaz mais baixa (ver abaixo as principais recomendações sobre a monitorização da dose, incluindo para a lamotrigina e o levetiracetam)
  • comunicar quaisquer efeitos adversos suspeitos sentidos pela mãe ou pelo bebé ao programa «Cartão Amarelo»

Lembrete das recomendações a dar às mulheres com epilepsia

• Não interrompa a toma de medicamentos antiepilépticos sem falar com o seu médico

• Se estiver a tomar um medicamento antiepiléptico e achar que pode estar grávida, procure aconselhamento médico urgente, incluindo o encaminhamento urgente para o seu especialista

• Leia os folhetos informativos para doentes que acompanham os seus medicamentos e outras informações fornecidas pelo seu profissional de saúde

Recomendações relativas aos métodos contraceptivos sugeridos em caso de utilização de rifampicina ou rifabutina (7):

• utilize o método recomendado de acetato de medroxiprogesterona de depósito ou contraceção intrauterina em mulheres que tomem rifampicina ou rifabutina, uma vez que estes são potentes indutores enzimáticos
• não utilize contraceptivos hormonais combinados (orais, adesivos ou anéis vaginais) nem contraceptivos apenas com progestogénio (pílula e implante) em mulheres que estejam a tomar rifampicina ou rifabutina.

Notas:

• Metabolismo - indução enzimática
  • O citocromo P-450 é a família de enzimas mais importante no metabolismo dos medicamentos
    • Se as enzimas do citocromo P-450 forem induzidas, o metabolismo dos medicamentos concomitantes pode aumentar, reduzindo potencialmente o efeito clínico. Uma vez iniciados, estes medicamentos podem induzir as enzimas do citocromo P-450 no prazo de 2 dias e os efeitos atingem geralmente o seu máximo no prazo de 1 semana. Após a interrupção do tratamento, as enzimas regressam geralmente ao seu nível anterior de atividade no prazo de 4 semanas
    • Se as enzimas do citocromo P-450 forem inibidas, o metabolismo dos medicamentos administrados em simultâneo pode diminuir, o que pode conduzir a toxicidade e a um aumento dos efeitos secundários
      
      
• Indutores enzimáticos e a pílula combinada
  • a atividade enzimática não regressa ao normal durante várias semanas após a interrupção de um medicamento indutor enzimático — por conseguinte, são necessárias medidas contraceptivas adequadas durante 4 semanas para que as enzimas hepáticas recuperem a sua funcionalidade normal (2)
    • por conseguinte, devem ser mantidas doses mais elevadas do COC, com ou sem proteção contraceptiva adicional, durante 4 semanas após a interrupção do AED (4)
      • Este período deve ser aumentado para 8 semanas após uma utilização mais prolongada de indutores enzimáticos. Em todos os casos, a PFI deve ser omitida ao voltar a utilizar um COC padrão ou de baixa dosagem (4)
        
        
• Outros (2)
  • A lamotrigina (antiepiléptica) e a griseofulvina (antifúngica) não são consideradas medicamentos indutores enzimáticos; no entanto, a eficácia contraceptiva pode ser reduzida pelo uso concomitante. A importância clínica deste efeito é desconhecida
    • As mulheres que tomam lamotrigina devem ser informadas de que os CHC podem interagir com a lamotrigina; isto pode resultar numa redução do controlo das crises ou em toxicidade da lamotrigina. Os riscos da utilização de CHC podem superar os benefícios (5)
  • moduladores do recetor de progestogénio:
    • evidências recentes sugerem que o início imediato da contraceção hormonal após a administração de acetato de ulipristal (UPA) para contraceção de emergência (CE) pode reduzir a eficácia da CE. Existe também um risco teórico de que o acetato de ulipristal (por exemplo, EllaOne para CE ou Esmya para o tratamento de miomas) possa reduzir a eficácia da contraceção hormonal, embora tal não tenha sido demonstrado até à data em estudos clínicos
    • As mulheres devem ser aconselhadas a aguardar 5 dias após a toma de acetato de ulipristal para contraceção de emergência (UPA-CE) antes de iniciar a CHC. As mulheres devem ser informadas de que devem utilizar preservativos de forma fiável ou abster-se de relações sexuais durante os 5 dias de espera e, posteriormente, até que o seu método contraceptivo esteja eficaz (5)
      

Referência:

1. NICE. Epilepsias em crianças, jovens e adultos. Diretriz NG217 do NICE. Publicada em abril de 2022, última atualização em janeiro de 2025
2. Orientação Clínica da Faculdade de Saúde Sexual e Reprodutiva. Orientação Clínica: Interações Medicamentosas com a Contraceção Hormonal. Maio de 2022.
3. BNF 7.3.1
4. Serviço Farmacêutico Especializado do NHS (maio de 2019). Qual é a pílula contraceptiva oral combinada adequada para uma doente que esteja a tomar medicamentos indutores de enzimas hepáticas, tais como carbamazepina, fenitoína, rifampicina ou rifabutina?
5. FSRH (julho de 2019, alterado em outubro de 2023). Contraceção Hormonal Combinada
6. MHRA (janeiro de 2021). Medicamentos antiepilépticos na gravidez: recomendações atualizadas na sequência de uma revisão abrangente de segurança. Drug Safety Update, volume 14, n.º 6: janeiro de 2021: 1
7. Serviço Farmacêutico Especializado do NHS (março de 2025). Utilização de contraceção com medicamentos indutores enzimáticoss