EMPEROR - Reduzido (empagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida)

Resultados Cardiovasculares e Renais com Empagliflozina na Insuficiência Cardíaca - Doentes com Insuficiência Cardíaca Crónica e Fração de Ejeção Reduzida (EMPEROR-Reduced)

ANTECEDENTES

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes independentemente da presença ou não de diabetes. Este estudo investigou os efeitos destes fármacos em doentes com um amplo espetro de insuficiência cardíaca, incluindo aqueles com uma fração de ejeção marcadamente reduzida.

MÉTODOS

• ensaio em dupla ocultação
• foram distribuídos aleatoriamente 3730 doentes com insuficiência cardíaca de classe II, III ou IV e uma fração de ejeção de 40% ou menos para receber empagliflozina (10 mg uma vez por dia) ou placebo, para além da terapêutica recomendada
• o resultado primário foi uma combinação de morte cardiovascular ou hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca

RESULTADOS

• durante uma mediana de 16 meses, ocorreu um evento de resultado primário em 361 de 1863 doentes (19,4%) no grupo da empagliflozina e em 462 de 1867 doentes (24,7%) no grupo do placebo (razão de risco para morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca, 0,75; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,65 a 0,86; P<0,001) o efeito da empagliflozina no resultado primário foi consistente em doentes independentemente da presença ou ausência de diabetes
• o número total de hospitalizações por insuficiência cardíaca foi menor no grupo da empagliflozina do que no grupo do placebo (hazard ratio, 0,70; IC 95%, 0,58 a 0,85; P<0,001)
• a taxa anual de declínio da taxa de filtração glomerular estimada foi mais lenta no grupo da empagliflozina do que no grupo do placebo (-0,55 vs. -2,28 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal por ano, P<0,001), e os doentes tratados com empagliflozina tiveram um risco mais baixo de resultados renais graves
• a infeção não complicada do trato genital foi notificada mais frequentemente com empagliflozina

Os autores do estudo concluíram que:

• entre os doentes que receberam a terapêutica recomendada para a insuficiência cardíaca, os do grupo da empagliflozina tiveram um menor risco de morte cardiovascular ou de hospitalização por insuficiência cardíaca do que os do grupo do placebo, independentemente da presença ou ausência de diabetes
• durante o período do ensaio, o número de doentes que teriam de ter sido tratados com empagliflozina para evitar um evento primário foi de
  19 (IC 95%, 13 a 37).

Comentário (2):

Porque é que foi escolhida a dose de 10 mg em vez de 25 mg para o EMPEROR-Reduced? - Os autores do estudo afirmam que a dose de empagliflozina foi selecionada com base na redução do risco de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca que tinha sido previamente relatada com esta dose em doentes com diabetes tipo 2 (3)

Os resultados do EMPEROR-Reduced corroboram os observados no ensaio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), que mostrou uma redução do risco de morte cardiovascular ou de hospitalização por insuficiência cardíaca com a dapagliflozina em doentes independentemente da presença ou ausência de diabetes (4).

Tal como no DAPA-HF, uma proporção substancial dos doentes (50,2%) não tinha diabetes.

Os doentes do EMPEROR-Reduced tinham, em média, uma insuficiência cardíaca mais grave do que os do ensaio DAPA-HF, com uma fração de ejeção média de 27% versus 31% e um nível mediano de NT-proBNP de 1907 versus 1437; além disso, mais de 70% dos doentes incluídos no EMPEROR-Reduced tinham uma fração de ejeção igual ou inferior a 30%.

Tanto no EMPEROR-Reduced como no estudo DAPA-HF, o benefício do inibidor SGLT2 no resultado composto primário foi impulsionado principalmente por uma redução nas hospitalizações por insuficiência cardíaca.

O DAPA-HF mostrou evidência estatística de uma redução do risco de morte cardiovascular com uma redução de 18% com a dapagliflozina no grupo dapagliflozina em comparação com o placebo (hazard ratio, 0,82; IC 95%, 0,69 a 0,98). No entanto, esta medida não alcançou significado estatístico no EMPEROR-Reduced com uma redução de 8% de empagliflozina em comparação com o placebo, mas um rácio de risco não significativo (rácio de risco, 0,92; 95% CI, 0,75 a 1,12).

Porquê a diferença na morte cardiovascular nestes dois ensaios? É de salientar que os doentes do EMPEROR-Reduced tinham, em média, uma insuficiência cardíaca mais grave do que os do DAPA-HF e talvez estes medicamentos sejam menos eficazes na insuficiência cardíaca mais avançada? Talvez este resultado reflicta que existe uma diferença na redução da probabilidade de morte cardiovascular proporcionada por estas duas moléculas diferentes no contexto da insuficiência cardíaca? Talvez esta diferença seja o resultado de um acaso estatístico? A única forma de determinar o significado, ou não, desta diferença estatística é através de um estudo comparativo, o que é pouco provável.

Em conclusão, a base de evidência que sugere o benefício dos inibidores SGLT2 como uma intervenção terapêutica benéfica na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, na presença ou ausência de diabetes, foi reforçada pelo EMPEROR-Reduced. O benefício tanto da dapagliflozina como da empagliflozina no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida está agora bem estabelecido - com o EMPEROR-Reduced a apresentar resultados tão semelhantes aos do DAPA-HF, isto realça os potenciais benefícios destas terapêuticas na coorte de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.

Notas:

• uso de inibidor de neprisilina e inibidor de SGLT2 na insuficiência cardíaca
  • uma análise mais aprofundada investigou a utilização concomitante de empagliflozina e inibição da neprilisina na empagliflozina para reduzir o risco de insuficiência cardíaca e eventos renais (5)
    • o estudo mostrou que o risco de insuficiência cardíaca e de eventos renais não diminui nos doentes tratados intensivamente que estão a receber sacubitril/valsartan. É expetável que o tratamento combinado com inibidores do SGLT2 e da neprilisina produza benefícios adicionais substanciais

Referência:

1. Packer S et al.Resultados cardiovasculares e renais com empagliflozina na insuficiência cardíaca . NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
2. Comentário (31 de agosto de 2020). Dr. Jim McMorran, Editor Chefe, GPnotebook.
3. Fitchett D et al. A empagliflozina reduziu a mortalidade e a hospitalização por insuficiência cardíaca em todo o espetro de risco cardiovascular no ensaio EMPA-REG OUTCOME. Circulação
   2019; 139: 1384-95.
4. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
5. Packer M et al. Influência da inibição da neprilisina na eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca crónica e uma fração de ejeção reduzida: o ensaio EMPEROR-Reduced. European Heart Journal, ehaa968, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa968