Inibidores SGLT2 e insuficiência cardíaca

Inibidores do SGLT2 na insuficiência cardíaca:

Dois grandes ensaios clínicos, o Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death with Chronic Heart Failure (DAPA-HF) e o Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced), demonstraram que a inibição do SGLT2 em doentes com IC-FER com ou sem diabetes tipo 2 melhora os resultados cardiovasculares.

Um estudo efectuou uma meta-análise pré-especificada para avaliar os efeitos e a segurança do tratamento com SGLT2i na morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, resultados renais e efeitos clínicos em subgrupos de doentes com insuficiência cardíaca com ou sem DMT2. Foram utilizados dados publicados do DAPA-HF e dados de pacientes do EMPEROR-Reduced (1).

O DAPA-HF e o EMPEROR-Reduced mostraram uma redução significativa no endpoint primário combinado de risco de morte CV ou hospitalização por IC(2,3). Nenhum dos ensaios teve poder para avaliar adequadamente os efeitos do tratamento em desfechos secundários, como morte CV, mortalidade por todas as causas, ou eventos renais adversos graves, ou para caraterizar os efeitos em subgrupos clinicamente importantes.

Meta-análise (1):

• Foram incluídos na meta-análise 8474 doentes com insuficiência cardíaca sintomática com FEVE <= 40%, com ou sem diabetes tipo 2
• Os pacientes incluídos no estudo DAPA-HF tinham uma FEVE mais elevada em comparação com os pacientes do estudo EMPEROR-Reduced (31% vs. 27%, respetivamente), níveis mais baixos de concentração de NT-proBNP (1440 vs. 1900 pg/mL, respetivamente) e níveis mais elevados de eGFR (66 vs. 62 mL/min/1,73m², respetivamente). A mediana do tempo de seguimento no DAPA-HF foi de 18 meses e no EMPEROR-Reduced foi de 16 meses.
• os autores concluíram (1):
  • A meta-análise dos ensaios DAPA-HF e EMPEROR-Reduced revelou que a inibição do SGLT2 combinada com os cuidados padrão de IC em pacientes com IC-FER reduziu a mortalidade por todas as causas e morte CV, hospitalização por IC e eventos adversos renais graves, sem qualquer heterogeneidade entre os dois ensaios. As reduções de risco foram independentes da DMT2, sexo, idade ou tratamento com ARNI

Financiamento da meta-análise: Boehringer Ingelheim

Foi efectuada uma nova meta-análise (4):

• uma meta-análise pré-especificada do DELIVER e do EMPEROR-Preserved, e subsequentemente incluiu ensaios que incluíram doentes com fração de ejeção reduzida (DAPA-HF e EMPEROR-Reduced) e doentes admitidos no hospital com agravamento da insuficiência cardíaca, independentemente da fração de ejeção (SOLOIST-WHF)
  • o endpoint primário para esta meta-análise foi o tempo desde a randomização até à ocorrência do composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca.
• resultados
  • entre 12 251 participantes do DELIVER e do EMPEROR-Preserved, os inibidores SGLT2 reduziram a mortalidade cardiovascular composta ou a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (hazard ratio 0,80 [95% CI 0,73-0,87]) com reduções consistentes em ambos os componentes:
    • morte cardiovascular (0,88 [0,77-1,00])
    • primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (0,74 [0,67-0,83])
  • no contexto mais alargado dos cinco ensaios com 21 947 participantes, os inibidores SGLT2 reduziram o risco de morte cardiovascular composta ou hospitalização por insuficiência cardíaca (0,77 [0,72-0,82]), morte cardiovascular (0,87 [0,79-0,95]), primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (0,72 [0,67-0,78]) e mortalidade por todas as causas (0,92 [0,86-0,99])
    • os efeitos do tratamento para cada um dos endpoints estudados foram consistentemente observados em ambos os ensaios de insuficiência cardíaca com fração de ejeção ligeiramente reduzida ou preservada e em todos os cinco ensaios
    • os efeitos do tratamento no endpoint primário foram geralmente consistentes nos 14 subgrupos examinados, incluindo a fração de ejeção
• concluíram os autores (4):
  • Os inibidores do SGLT2 reduziram o risco de morte cardiovascular e de hospitalizações por insuficiência cardíaca num vasto leque de doentes com insuficiência cardíaca, apoiando o seu papel como terapia fundamental para a insuficiência cardíaca, independentemente da fração de ejeção ou do contexto de cuidados

Análise conjunta do DAPA-HF e do DELIVER (5):

• a análise conjunta (n=11.007) concluiu que a dapagliflozina conduziu a um risco 14% menor de morte CV vs. placebo, independentemente da fração de ejeção (HR 0,86; IC 95% 0,75-0,98; p=0,02), principalmente devido a taxas mais baixas de morte súbita (0,84; IC 95%, 0,70-1,01; p=0,02) e, em menor grau, de morte por insuficiência cardíaca

Uma revisão encontrou benefícios CV significativos em termos de redução da morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HHF) em doentes sem diabetes mellitus tratados com SGLT2i vs placebo (OR 0,77; IC 95% 0,68-0,87; p <0,0001), principalmente devido à diminuição da HHF (6)

Uma revisão (15 estudos; n=100.952) concluiu que, em comparação com o placebo, os inibidores SGLT2 reduziram o risco de primeira hospitalização por insuficiência cardíaca em 28-32% e reduziram a morte por DCV em 11-15% nas pessoas com insuficiência cardíaca, diabetes tipo 2, DCV aterosclerótica e doença renal crónica (7)

Uma revisão (13 estudos; n=22.370) concluiu que os inibidores SGLT2 reduziram significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), morte cardiovascular (CV) combinada ou IC, morte por todas as causas, eventos CV major, enfarte recorrente, arritmias graves e lesão renal em comparação com os grupos de controlo (8).

Referências:

1. Zannad F, Ferreiro JP, Pocock SJ, et al. Inibidores SGLT2 em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida: uma meta-análise dos ensaios EMPEROR-Reduced e DAPA-HF The Lancet 2020 Sep 19;396:819-829. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31824-9.
2. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008.
3. Packer M, Anker DS, Butler J, et al. Resultados cardiovasculares e renais com empagliflozina na insuficiência cardíaca. Engl J Med. 2020; 383:1413-1424.
4. Vaduganathan M et al. GLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022 Aug 26:S0140-6736(22)01429-5.
5. Desai AS, Jhund PS, Claggett BL, et al. Efeito da Dapagliflozina na Mortalidade por Causa Específica em Pacientes com Insuficiência Cardíaca em Todo o Espectro da Fração de Ejeção: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER. JAMA Cardiol. Publicado online em 03 de outubro de 2022. doi:10.1001/jamacardio.2022.3736
6. Singh S et al. Resultados cardiovasculares com Empagliflozin e Dapagliflozin em pacientes sem diabetes. American Journal of Cardiology 29 de fevereiro de 2024
7. Usman MS et al. Effect of SGLT2 inhibitors on heart failure outcomes and cardiovascular death across the cardiometabolic disease spectrum: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 maio 17:S2213-8587(24)00102-5
8. Jia Q, Zuo A, Song H, et al. Efeitos dos inibidores do cotransportador-2 de sódio e glucose em doentes com enfarte do miocárdio: Uma revisão sistemática e meta-análise. Diabetes Obes Metab. 2024; 1-11.