Inibidores da serino-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)

Anticorpos monoclonais contra a PCSK9

• A enzima proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 serino protease (PCSK9) liga-se aos receptores hepáticos de LDL, levando à sua degradação acelerada e reduzindo assim a remoção do colesterol LDL circulante
  
  
  • A PCSK9 é uma enzima semelhante à proteinase K da família das subtilases secretoras
    • sintetizada e segregada principalmente pelos hepatócitos, mas expressa em menor grau noutros tecidos, como o intestino e o rim
    • a principal função da PCSK9 é a regulação da homeostase do colesterol através da aceleração da degradação do recetor de LDL
    • a redução do LDLR de superfície reduz a absorção das partículas de LDL e aumenta a concentração de colesterol LDL no sangue
      
      
  • os anticorpos monoclonais (mAbs) contra a enzima PCSK9 (inibidores da PCSK9) são administrados por via subcutânea a cada duas ou quatro semanas
    • os tempos médios de semi-vida relatados para a administração subcutânea foram de seis a sete dias, com diferenças mínimas devido ao local de administração (abdómen ou braço) e o LDL-C atinge o seu nível mais baixo aos 15 dias (1)
    • Os inibidores da PCSK9 ligam-se à enzima PCSK9 com elevada afinidade, interrompendo a sua capacidade de se ligar ao LDLR
      • ao impedir a ligação da PCSK9 ao LDLR, os inibidores da PCSK9 mantêm a expressão superficial do LDLR com o objetivo de reduzir a concentração sérica de colesterol LDL
    • uma revisão sistemática relacionada com o papel dos inibidores da PCSK9 na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares (2) afirma
      • a evidência para os efeitos clínicos do evolocumab e alirocumab versus placebo foi classificada como alta. Existe uma forte base de evidência para os benefícios dos anticorpos monoclonais PCSK9 em pessoas que podem não ser elegíveis para outros medicamentos hipolipemiantes, ou em pessoas que não conseguem atingir os seus objectivos em termos de lípidos com terapias mais tradicionais, que era a principal população de doentes dos ensaios disponíveis
      • a base de evidência dos inibidores da PCSK9 em comparação com a ezetimiba e as estatinas é muito mais fraca (evidência de qualidade muito baixa a baixa) e não é claro se o evolocumab ou o alirocumab podem ser utilizados eficazmente como terapêuticas de substituição
      • por último, existe evidência muito limitada sobre quaisquer potenciais problemas de segurança do evolocumab e do alirocumab. Embora a atual síntese de provas não revele quaisquer sinais adversos, também não fornece provas contra tais sinais. Isto sugere uma consideração cuidadosa de tratamentos alternativos de redução de lípidos antes de prescrever inibidores da PCSK9.

Observações:

• vários ensaios demonstraram que a terapia com fibrato eleva os níveis de PCSK9e este facto pode explicar os efeitos limitados destes medicamentos no colesterol LDL plasmático
• o uso de estatinas está associado ao aumento dos níveis de PCSK9
  • as estatinas actuam através da inibição da HMG-CoA, reduzindo assim o teor de colesterol intra-hepático
    • por sua vez, conduzem à regulação positiva do LDLR através de uma ativação transcricional mediada pela proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis-2 (SREBP-2)
    • uma vez que a expressão de PCSK9 é também regulada por SREBP-2, a indução de LDLR - e a redução associada do colesterol LDL - seria acompanhada por um aumento da síntese e secreção de PCSK9
• o evolocumab foi adicionado ao resumo das caraterísticas do produto (RCM) como um evento adverso comum (4)

Referência:

1. Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C, et al. Um estudo randomizado da farmacocinética relativa, farmacodinâmica e segurança do alirocumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano para PCSK9, após administração subcutânea única em três locais de injeção diferentes em indivíduos saudáveis. Terapia Cardiovascular 2014;32(6):297-301
2. Schmidt AF et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 20;10:CD011748.
3. MayneJ,DewpuraT,RaymondA, et al.Os níveis plasmáticos de PCSK9 são significativamente modificados por estatinas e fibratos em humanos. Lipids Health Dis. 2008;7:22.
4. NICE - Serviço de Sensibilização sobre Medicamentos, maio de 2021