Myopathie im Zusammenhang mit einer Statinbehandlung (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)

Das Thema Nebenwirkungen der Statintherapie wurde nach der Rücknahme von Cerivastatin stärker in den Vordergrund gerückt, nachdem über Todesfälle und Rhabdomyolyse unter Cerivastatin berichtet wurde, insbesondere bei gleichzeitiger Kombinationstherapie mit Gemfibrozil. Außerdem klagen viele Patienten unter der Behandlung mit Statinen über Myalgien, wobei diese Nebenwirkung in bis zu 5 % der Fälle auftritt.

Myositis

• Eine leichte Myositis geht mit schmerzhaften Muskeln und einem CK-Anstieg einher. Einige schlagen vor, die Statintherapie bei Patienten abzusetzen, deren CK-Wert um das 10-fache auf etwa 2.000 IU/L ansteigt (1), während andere empfehlen, dass "Patienten, die während der Behandlung Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe verspüren, ihren CK-Wert messen lassen sollten. Ist dieser signifikant erhöht (>5fache Obergrenze des Normalwerts) oder besteht der Verdacht auf eine Myopathie, sollte die Behandlung abgebrochen werden (2)".
• Rhabdomyolyse (gekennzeichnet durch Plasma-CK > 20.000 IU/L, Myoglobinurie und extreme Muskelschmerzen) tritt bei etwa 1 von 250.000 Patienten auf und ist häufiger bei Frauen, älteren Menschen, Hypothyreose und bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, z. B. Cyclosporin, Erythromycin und Fibraten (insbesondere Gemfibrozil).

Myalgie

• kommt weitaus häufiger vor als Myositis und geht nicht mit einem Anstieg der CK-Werte einher
• der Mechanismus ist unklar, aber es wurde festgestellt, dass Statine durch die Hemmung der Hydroxy-Methyl-Glutaryl (HMG)-CoA-Reduktase auch Isoprenoid-Zwischenprodukte der Cholesterinsynthese reduzieren, einschließlich derer, die bei der Herstellung von Ubichinon verwendet werden, das für den Elektronentransport in den Mitochondrien wesentlich ist

Der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit empfiehlt verschiedene Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer Myopathie bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (1):

• Die Dosierungsanweisungen sollten strikt befolgt werden (siehe Produktinformation). Die empfohlene Höchstdosis sollte nicht überschritten werden, und eine Dosisanpassung sollte in Abständen von 4 Wochen oder mehr erfolgen.
• Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Myopathie haben, sollte die Einnahme von Statinen sorgfältig abgewogen werden (siehe unten):
  
  
  • Patienten mit zugrundeliegenden Muskelerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Hypothyreose oder Alkoholmissbrauch
    
    
  • gleichzeitige Einnahme von anderen Lipidsenkern, z. B. Gemfibrozil, anderen Fibraten oder Nikotinsäure
    
    
  • gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren, einschließlich Makrolid-Antibiotika, Cyclosporin, Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Protease-Inhibitoren
    
    
  • Berufssportler zu sein, ist mit einem erhöhten Risiko für statinbedingte Myalgien verbunden
    • Studien belegen, dass die große Mehrheit der Profisportler mit schwerer FH keines der verfügbaren Statine verträgt (9)
      
      
  • Bei diesen Patienten sollte eine Basismessung und Überwachung des CK-Wertes in Betracht gezogen werden. Liegt der CK-Wert zu Beginn der Behandlung über dem 5fachen des oberen Grenzwerts (ULN), sollte die Behandlung mit einem Statin nicht begonnen werden.
    
    
• die Patienten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, hingewiesen und gebeten werden, Muskelschmerzen, -schwäche oder -zärtlichkeit unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Fieber, Unwohlsein oder dunklem Urin begleitet werden
  
  
• Wenn ein Patient während der Behandlung Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe verspürt, ist dies ein Anlass für eine CK-Messung. Ist der CK-Wert deutlich erhöht (>5x ULN) oder besteht der Verdacht auf eine Myopathie, sollte die Behandlung abgebrochen werden, während der Patient auf muskuläre Symptome und kardiovaskuläre Risiken überwacht wird.
  
  
• Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte wieder normal sind, kann die Wiedereinführung des Statins oder die Einführung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden. Dies sollte zunächst mit der niedrigsten Dosis und unter genauer Überwachung geschehen.

Beachten Sie, dass die Statin-assoziierte Myotoxizität eine Funktion der Dosis und nicht der LDL-C-Senkung ist (3,4)

• diese dosisabhängige Wirkung wurde für alle Statin-Klassen nachgewiesen (3,4)
• Eine aggressivere Statintherapie erhöht in klinischen Studien die Inzidenz von Transaminasenerhöhungen im Vergleich zu einer weniger intensiven Therapie. Erhöhungen der Transaminasen können problematischer sein, wenn hydrophile Statine aggressiv eingesetzt werden, während CK-Erhöhungen bei einer intensiveren Therapie mit lipophilen Statinen problematischer sind (5)
• eine Studie deutet darauf hin, dass Myalgien häufiger als Nebenwirkung einer hochintensiven Statinbehandlung auftreten als bei einer mittelintensiven Statinbehandlung (6)
  • Eine hohe Intensität bedeutet eine erwartete Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegels (LDL-C) um 50 % oder mehr, wenn dieses Statin eingenommen wird (z. B. 80 mg Atorvastatin), und eine moderate Intensität bedeutet eine Senkung des LDL-C um 30-50 %.
  • Bei etwa 200 Patienten, die Statine mit hoher Intensität einnehmen, kann es bei einem zusätzlichen Patienten zu Myalgien oder zum Abbruch der Therapie aufgrund von Muskelproblemen kommen, verglichen mit einer Therapie mit mittlerer Intensität.

Anmerkungen:

• Analyse einer prospektiven Kohortenstudie von Qresearch (7)
  • In dieser 6 Jahre dauernden Studie wurde der Einsatz von Statinen und mäßige oder schwere myopathische Ereignisse untersucht.
    • Als mäßige oder schwerwiegende myopathische Ereignisse wurden die Diagnose einer Myopathie oder Rhabdomyolyse oder eine erhöhte Kreatinkinase-Konzentration um das Vierfache oder mehr des oberen Grenzwerts definiert, da dies ein Ereignis darstellt, bei dem die Behandlung wahrscheinlich abgebrochen werden muss.
    • Bei Verwendung des Schwellenwerts von 20 % bei Frauen betrug die Zahl der erforderlichen Behandlungen (NNT) mit einem beliebigen Statin zur Verhinderung eines Falls von Herz-Kreislauf-Erkrankungen über fünf Jahre 37 (95 % Konfidenzintervall 27 bis 64).
      • bei Frauen betrug die Number Needed to Harm (NNH) für einen zusätzlichen Fall von mittelschwerer oder schwerer Myopathie 259 (186 bis 375)
      • bei Männern betrug die NNH 91 (74 bis 112). Dieser Wert ist niedriger als bei Frauen, was hauptsächlich auf die höhere Hazard Ratio bei Männern zurückzuführen ist
• Wenn die Kreatinkinase >50×ULN ist und die Nierenfunktion normal ist, ist eine Überweisung an eine metabolische/neurologische Klinik angebracht, um eine mögliche metabolische oder genetische Myopathie zu untersuchen, wie z. B. Muskeldystrophie-Syndrome (8)

Hinweis:

• 1. Britische Zeitschrift für Kardiologie 2002; 9 (4):193-4.
• 2. Aktuelle Probleme der Pharmakovigilanz 2002; 28: 8-9.
• 3. Brewer HB. Nutzen-Risiko-Bewertung von Rosuvastatin 10 bis 40 Milligramm. Am J Cardiol 2003;92(suppl 1):23K-29K
• 4. JBS2: Joint British Societies' guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005; 91 (Supp 5).
• 5. Dale KM et al. Auswirkungen der Statin-Dosierungsintensität auf Transaminasen und Kreatinkinase. Am J Med. 2007 Aug;120(8):706-12
• 6. Davis JW, Weller SC.Intensity of statin therapy and muscle symptoms: a network meta-analysis of 153 000 patients. BMJ Open 2021;11:e043714
• 7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c219
• 8. Kim E J, Wierzbicki A S. Investigating raised creatine kinase BMJ 2021; 373 :n1486 doi:10.1136/bmj.n1486
• 9. Sinzinger H, O'Grady J. Leistungssportler mit familiärer Hypercholesterinämie vertragen wegen muskulärer Probleme selten eine Statinbehandlung. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):525-8.