Tirzepatida: un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) constituyen una opción terapéutica eficaz para los pacientes con diabetes tipo 2

• actúan estimulando la secreción de insulina en estados hiperglucémicos, inhibiendo la secreción de glucagón en estados hiperglucémicos o euglucémicos, retrasando el vaciamiento gástrico, disminuyendo el apetito y reduciendo el peso corporal

La tirzepatida

• es un agonista dual del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GLP-1)
• su estructura se basa principalmente en la secuencia de aminoácidos del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa e incluye un resto de diácido graso C20
  • El resto diácido graso C20 prolonga la duración de la acción, lo que permite una administración subcutánea una vez a la semana
• es un péptido sintético de 39 aminoácidos con actividad agonista tanto en los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) como en los del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), con una mayor afinidad por el receptor GIP
• El GIP, a diferencia del GLP-1, es glucagonotrópico de forma dependiente de la glucosa

Tirzepatida en la diabetes tipo 2

• comparación con semaglutida
  • se comparó la eficacia y la seguridad de la tirzepatida una vez a la semana con la de la semaglutida, un agonista selectivo del receptor del GLP-1 (1)
    • el cambio medio estimado con respecto al valor basal en el nivel de hemoglobina glicosilada fue de -2,01 puntos porcentuales, -2,24 puntos porcentuales y -2,30 puntos porcentuales con 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida, respectivamente, y de -1,86 puntos porcentuales con semaglutida
      
    • las reducciones del peso corporal fueron mayores con tirzepatida que con semaglutida (diferencia de tratamiento estimada por la media de mínimos cuadrados: -1,9 kg, -3,6 kg y -5,5 kg, respectivamente; p < 0,001 para todas las comparaciones)
      
    • efectos adversos
      • los efectos adversos más comunes fueron de tipo gastrointestinal y, en su mayoría, de gravedad leve a moderada en los grupos de tirzepatida y semaglutida (náuseas, del 17 al 22 % y del 18 %; diarrea, del 13 al 16 % y del 12 %; y vómitos, del 6 al 10 % y del 8 %, respectivamente)
      • de los pacientes que recibieron tirzepatida, se notificó hipoglucemia (nivel de glucosa en sangre <54 mg por decilitro) en el 0,6 % (grupo de 5 mg), el 0,2 % (grupo de 10 mg) y el 1,7 % (grupo de 15 mg); se notificó hipoglucemia en el 0,4 % de los que recibieron semaglutida
        
    • Se concluyó que, en pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida fue no inferior y superior a la semaglutida en lo que respecta al cambio medio en el nivel de hemoglobina glicosilada desde el inicio hasta las 40 semanas
• una revisión señaló que la tirzepatida (2):
  • mostró reducciones significativas de la HbA1c (-1,94 %), la glucosa en ayunas (FSG) (-54,7 mg/dl) y el peso corporal (-8,5 kg), sin un aumento del riesgo de hipoglucemia
  • a la dosis más alta (15 mg), la tirzepatida redujo: la HbA1c (-2,1 %), la glucosa en ayunas (-61,1 mg/dl) y el peso corporal (-8,6 kg)
• la introducción temprana de tirzepatida frente a la atención convencional intensificada (ICC) en participantes con DM2 en fase inicial que no logran un control glucémico adecuado con dieta, ejercicio y metformina
  • se observó que, en comparación con la atención convencional intensificada, el tratamiento con tirzepatida dio lugar a reducciones superiores en la HbA1c (-1,99 frente a -1,32 puntos porcentuales; p < 0,001), el peso (diferencia de -8 kg; p < 0,001) y la circunferencia de la cintura desde el inicio hasta los 2 años (3)
    

Tirzepatida para la pérdida de peso

• en el ensayo SURMOUNT-1
  • ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado
  • se asignó a 2539 adultos con un índice de masa corporal (IMC; el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 30 o más, o de 27 o más y al menos una complicación relacionada con el peso, excluyendo la diabetes, en una proporción de 1:1:1:1 para recibir tirzepatida subcutánea una vez a la semana (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo una vez a la semana durante 72 semanas, incluyendo un periodo de escalada de dosis de 20 semanas
    • el inicio del estudio, el peso corporal medio era de 104,8 kg, el IMC medio era de 38,0 y el 94,5 % de los participantes tenía un IMC de 30 o más
    • El cambio porcentual medio en el peso en la semana 72 fue del -15,0 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -15,9 a -14,2) con dosis semanales de 5 mg de tirzepatida, del -19,5 % (IC del 95 %, -20,4 a -18,5) con dosis de 10 mg, y del -20,9 % (IC del 95 %, -21,8 a -19,9) con dosis de 15 mg y del -3,1 % (IC del 95 %, -4,3 a -1,9) con placebo (p < 0,001 para todas las comparaciones con placebo)
    • El 50 % (IC del 95 %, 46 a 54) y el 57 % (IC del 95 %, 53 a 61) de los participantes en los grupos de 10 mg y 15 mg, respectivamente, presentaron una reducción del peso corporal del 20 % o más
    • los efectos adversos más frecuentes con tirzepatida fueron de tipo gastrointestinal, y la mayoría fueron de gravedad leve a moderada, produciéndose principalmente durante el aumento de la dosis
    • Los autores del estudio concluyeron:
      • «...En este ensayo de 72 semanas en participantes con obesidad, 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida una vez a la semana proporcionaron reducciones sustanciales y sostenidas del peso corporal...»
• En el ensayo SURMOUNT-2
  • ensayo de 72 semanas en adultos con obesidad y diabetes tipo 2
    • la administración semanal de 10 mg y 15 mg de tirzepatida proporcionó una reducción sustancial del peso corporal (5)
      • el cambio medio en el peso corporal en la semana 72 con tirzepatida 10 mg y 15 mg fue del -12,8 % y del -14,7 %, respectivamente, y del -3,2 % con el placebo
• en SURMOUNT-J
  • , que investigó el uso de tirzepatida para el tratamiento de pacientes japoneses con obesidad (IMC ≥25 kg/m² con acumulación excesiva de grasa), según la definición de la Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad (6)
  • ensayo controlado aleatorizado (n = 267 pacientes con IMC >/= 25 kg/m²) se demostró que, tras 72 semanas, la pérdida de peso corporal ajustada al placebo fue del 16,1 % (IC del 95 %: 13,5 a 18,75) en el grupo de 10 mg semanales y del 21,1 % (18,5 a 23,6 %) en el grupo de 15 mg semanales

En el Reino Unido, el tirzepatida está aprobado para su uso en adultos con un IMC de 30 kg/m² o más (obesidad), así como en aquellos con un IMC entre 27 y 30 kg/m² (sobrepeso) que también padecen problemas de salud relacionados con el peso, como prediabetes, hipertensión, colesterol alto o problemas cardíacos (7)

• Se recomienda que las pacientes obesas o con sobrepeso que utilicen anticonceptivos orales consideren el uso de un método anticonceptivo de barrera o cambien a un método anticonceptivo no oral durante las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tirzepatida y durante las 4 semanas posteriores a cada aumento de la dosis, ya que puede afectar a la eficacia de la píldora anticonceptiva
• la dosis inicial es de 2,5 mg una vez a la semana durante cuatro semanas, aumentando a 5 mg una vez a la semana
• A continuación, la dosis puede aumentarse en intervalos de al menos 4 semanas hasta la dosis máxima de 15 mg una vez a la semana

Variación del peso en comparación con la continuación o la interrupción del tratamiento con tirzepatida (8):

• tras 36 semanas de tratamiento abierto con la dosis máxima tolerada de tirzepatida (10 o 15 mg), los adultos (n = 670) con obesidad o sobrepeso (sin diabetes) experimentaron una reducción media de peso del 20,9 %
• Desde la aleatorización (en la semana 36), los que pasaron al placebo experimentaron una recuperación del peso del 14 % y los que continuaron con tirzepatida experimentaron una reducción de peso adicional del 5,5 % durante el periodo de doble ciego de 52 semanas
• tras lograr una reducción de peso clínicamente significativa durante un periodo de tratamiento inicial de 36 semanas con tirzepatida, los adultos con obesidad o sobrepeso que continuaron el tratamiento con la dosis máxima tolerada de tirzepatida durante 52 semanas adicionales demostraron un mejor mantenimiento del peso y una reducción de peso continuada en comparación con aquellos que pasaron a placebo

Tirzepatida frente a semaglutida en el estudio SURMOUNT-5 (9)

• en un estudio abierto de fase IIIb (SURMOUNT-5; n = 751), la tirzepatida se asoció con una mayor pérdida de peso que la semaglutida en la semana 72 (variación porcentual media del peso por mínimos cuadrados: −20,2 % [IC del 95 %: −21,4 a −19,1] frente a −13,7 % [−14,9 a −12,6]; p < 0,001) en adultos sin diabetes.

El NICE ha declarado que (10):

• Se recomienda la tirzepatida como opción para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad, junto con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física en adultos, solo si estos presentan:
  • un índice de masa corporal (IMC) inicial de al menos 35 kg/m² y
  • al menos una comorbilidad relacionada con el peso

• utilizar un umbral de IMC más bajo (normalmente reducido en 2,5 kg/m²) para personas de origen étnico del sur de Asia, China, otros países asiáticos, Oriente Medio, África subsahariana o el Caribe
• si se ha perdido menos del 5 % del peso inicial tras 6 meses con la dosis máxima tolerada, decidir si se continúa con el tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos del mismo para la persona

Riesgo de pancreatitis:

• la información del producto de todos los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y de los agonistas duales del receptor del GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) (dulaglutida, exenatida, liraglutida, semaglutida y tirzepatida) se ha actualizado para destacar el riesgo potencial de pancreatitis aguda grave con estos productos, incluidos casos raros de pancreatitis necrotizante y mortal (11)
  • la pancreatitis aguda es un efecto adverso reconocido de los agonistas del receptor del GLP-1 y de los agonistas duales del receptor del GLP-1/GIP
    • aunque la frecuencia global sigue siendo poco común, la experiencia poscomercialización ha demostrado que algunos casos raros de pancreatitis aguda han sido especialmente graves, incluyendo pancreatitis necrotizante y mortal

Referencia:

1. Frias JP et al; Investigadores de SURPASS-2. Tirzepatida frente a semaglutida una vez a la semana en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med. 25 de junio de 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Eficacia y seguridad de tirzepatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos aleatorizados de fase II/III. Pharmaceuticals (Basilea). 2021;14(10):991. Publicado el 28 de septiembre de 2021. doi:10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzepatida frente a la atención convencional intensificada tras 2 años de tratamiento en la diabetes tipo 2 en fase inicial (https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602): un ensayo clínico aleatorizado. Ann Intern Med. [Publicación electrónica 26 de mayo de 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; Investigadores de SURMOUNT-1. Tirzepatida una vez a la semana para el tratamiento de la obesidad. N Engl J Med. 4 de junio de 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Publicación electrónica previa a la impresión. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzepatida una vez a la semana para el tratamiento de la obesidad en personas con diabetes tipo 2 (SURMOUNT-2): un ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo. Lancet, 26 de junio de 2023.
6. Kadowaki T et al. Eficacia y seguridad de tirzepatida una vez a la semana en pacientes japoneses con obesidad (SURMOUNT-J): ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384 - 396.
7. MHRA (8 de noviembre de 2023). La MHRA autoriza el medicamento para la diabetes Mounjaro (tirzepatida) para el control del peso y la pérdida de peso.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Tratamiento continuado con tirzepatida para el mantenimiento de la reducción de peso en adultos con obesidad: el ensayo clínico aleatorizado SURMOUNT-4. JAMA. Publicado en línea el 11 de diciembre de 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Tirzepatida en comparación con semaglutida para el tratamiento de la obesidad. NEJM, 11 de mayo de 2025
10. NICE (diciembre de 2024). Tirzepatida para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad.
11. MHRA. Agonistas del receptor del GLP-1 y agonistas duales del receptor del GLP-1/GIP: advertencias reforzadas sobre la pancreatitis aguda, incluidos los casos necrotizantes y mortales. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.