Ezetimibe

Ezetimibe behoort tot een klasse lipidenverlagende stoffen die cholesterolabsorptieremmers zijn. Het remt selectief de intestinale absorptie van cholesterol en verwante plantensterolen. Enkele kenmerken van dit middel worden beschreven:

• ezetimibe lokaliseert aan de borstelrand van de dunne darm en remt de absorptie van cholesterol en resulteert zo in een verminderde afgifte van intestinaal cholesterol aan de lever. Ezetimibe verhoogt de galzuursecretie niet (zoals galzuursequestranten) en remt de synthese van cholesterol door de lever niet (zoals statines).
• in tegenstelling tot galzuursequestranten en orlistat remt ezetimibe selectief de opname van zowel cholesterol uit de voeding als uit de galwegen zonder de opname van vetzuren en vetoplosbare vitaminen te verstoren
  • Het Niemann-Pick C1-like 1 eiwit (NPC1L1) lijkt een cruciale rol te spelen in de intestinale absorptie. De volledige ongevoeligheid van NPC1L1-null muizen voor ezetimibe suggereert dat NPC1L1 of een geassocieerd eiwit het moleculaire doelwit van dit geneesmiddel zou kunnen zijn (1)
• ezetimibe ondergaat glucuronidatie in de darmwand en wordt via de enterohepatische circulatie teruggevoerd naar de intestinale plaats van werking. Glucuronidatie lijkt de verblijftijd in de darm te verlengen, waardoor de systemische blootstelling wordt geminimaliseerd.
• ezetimibe wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem en heeft daarom geen interactie met geneesmiddelen die door dit systeem worden gemetaboliseerd
• als monotherapie resulteerde behandeling met ezetimibe in een verlaging van het LDL-cholesterolgehalte die groter was dan de verlaging die werd bereikt met alleen een dieet (2):
  • een gepoolde analyse van twee fase II-onderzoeken
    • in totaal werden 432 patiënten geïncludeerd in deze gepoolde analyse, 243 in studie A en 189 in studie B.
    • De 5- en 10-mg doses ezetimibe verlaagden de LDL-C-spiegels significant met respectievelijk 15,7% en 18,5% (P < 0,01 versus placebo) en verhoogden de hDL-C-spiegels significant met respectievelijk 2,9% en 3,5% (P < 0,05 versus placebo). Er werd een verlaging van de plasma-TG-spiegels waargenomen (P = NS).
• combinatietherapie met een statine
  • er zijn aanwijzingen dat combinatietherapie met 10 mg ezetimibe plus 10 mg simvastatine leidde tot een extra verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 17% vergeleken met behandeling met simvastatine 10 mg alleen (3) (merk op dat over het algemeen een verdubbeling van de dosis van een statine slechts leidt tot een extra verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 6% (4))
    • in de NICE-evaluatie (5) voerde de beoordelingsgroep een meta-analyse uit van de vijf geïdentificeerde onderzoeken (met een duur van 6 tot 8 weken) en rapporteerde de gemiddelde procentuele verandering in lipidenprofielen vanaf het moment dat ezetimibe werd toegevoegd aan de statine, uitgedrukt als percentage van het cholesterol na toevoeging van de statine
      • de resultaten toonden aan dat de toevoeging van ezetimibe aan statinetherapie de LDL-cholesterolconcentraties met 23,2% (95% CI, 24,3 tot 22,1) meer verlaagde dan statinetherapie alleen
• combinatietherapie met statine en ezetimibe na myocardinfarct (MI) (6):
  • uit analyse (n=35.826) bleek dat late of geen start met ezetimibe, versus vroege start, het 3-jaars MACE-risico met respectievelijk 0,7% (95% CI -0,2% tot 1,3%;P=0,18) en 1,9% (0,8%-3,1%;P<0,01) verhoogde.
  • auteurs van het onderzoek concluderen dat vroege combinatietherapie met statines en ezetimibe de standaardzorg zou moeten zijn

Opmerkingen:

• NICE heeft richtlijnen uitgebracht over het gebruik van ezetimibe (5).
  • samenvattende punten uit de richtlijnen:
    • ezetimibe monotherapie wordt aanbevolen als een optie voor de behandeling van volwassenen met primaire (heterozygoot-familiale of niet-familiale) hypercholesterolaemie die anders zouden worden gestart met statinetherapie, maar die hiertoe niet in staat zijn vanwege contra-indicaties voor initiële statinetherapie.
    • ezetimibe monotherapie wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van volwassenen met primaire (heterozygoot-familiale of niet-familiale) hypercholesterolaemie die statinetherapie niet verdragen
    • ezetimibe, gelijktijdig toegediend met initiële statinetherapie, wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van volwassenen met primaire (heterozygoot-familiale of niet-familiale) hypercholesterolaemie die zijn begonnen met statinetherapie wanneer:
      • de totale serumcholesterolconcentratie of de lagedichtheid-lipoproteïnecholesterolconcentratie (LDL) niet afdoende onder controle is na passende dosistitratie van de initiële statinetherapie of omdat de dosistitratie wordt beperkt door intolerantie voor de initiële statinetherapie en
      • overwogen wordt om van de initiële statinetherapie over te stappen op een alternatieve statine
    • wanneer is besloten tot behandeling met ezetimibe in combinatie met een statine, ezetimibe moet worden voorgeschreven op basis van de laagste aanschafkosten
    • in het kader van deze richtsnoeren moet een adequate beheersing van de cholesterolconcentraties gebaseerd zijn op een geïndividualiseerde risicobeoordeling in overeenstemming met de nationale richtsnoeren voor de behandeling van hart- en vaatziekten voor de relevante populaties
    • in het kader van deze richtsnoeren moet intolerantie voor initiële statinetherapie worden gedefinieerd als de aanwezigheid van klinisch significante bijwerkingen van statinetherapie die worden beschouwd als een onaanvaardbaar risico voor de patiënt of die ertoe kunnen leiden dat de therapietrouw in het gedrang komt. Bijwerkingen zijn onder andere tekenen van nieuw optredende spierpijn (vaak geassocieerd met spiereiwitten in het bloed die wijzen op spierschade), significante gastro-intestinale verstoringen of veranderingen in leverfunctietesten.
• een MeReC extra heeft het gebruik van ezetimibe beoordeeld en heeft verklaard (7):
  • ezetimibe is toegelaten voor gebruik bij primaire (heterozygoot-familiale en niet-familiale) hypercholesterolaemie, d.w.z. patiënten met hoge (ongedefinieerde) cholesterolconcentraties die niet te wijten zijn aan een onderliggende oorzaak
  • gegevens uit klinisch onderzoek hebben aangetoond dat ezetimibe het cholesterolgehalte verlaagt, maar er zijn geen gepubliceerde uitkomststudies die onderzoeken of het de morbiditeit of mortaliteit verlaagt, zoals hartaanvallen of sterfgevallen als gevolg van hart- en vaatziekten
  • ezetimibe is niet geregistreerd voor de primaire of secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen
  • de resultaten van het ENHANCE-onderzoek toonden geen voordeel voor de combinatie van ezetimibe 10 mg plus simvastatine 80 mg in vergelijking met simvastatine 80 mg alleen voor de intima-laagdikte van de halsslagader.

Opmerking - als monotherapie met ezetimibe het LDL-C niet voldoende verlaagt, kan bempedinezuur worden toegevoegd (8)

De samenvatting van productkenmerken moet worden geraadpleegd voordat dit geneesmiddel wordt voorgeschreven.

Referenties:

1. Altman SW et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004 Feb 20;303(5661):1201-4.
2. Effectiviteit en verdraagbaarheid van ezetimibe bij patiënten met primaire hypercholesterolemie: gepoolde analyse van twee fase II-onderzoeken. Clin Ther. 2001 Aug;23(8):1209-30.
3. Farmacodynamische interactie tussen de nieuwe selectieve cholesterolabsorptieremmer ezetimibe en simvastatine. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):309-19.
4. Knopp RH. Behandeling van lipidenaandoeningen met geneesmiddelen. N Engl J Med 1999;341:498-511..
5. NICE. Ezetimibe voor de behandeling van primaire heterozygoot-familiale en niet-familiale hypercholesterolaemie. Technology appraisal guidance TA385. Gepubliceerd in februari 2016
6. Leosdottir M et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. JACC april 2025.
7. MeReC Extra (2008);32.
8. NICE. Bempedoic acid with ezetimibe for treating primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. NICE Technology appraisal guidance TA694. Gepubliceerd in april 2021.