Contraceção e epilepsia

• os fármacos anti-epilépticos indutores de enzimas hepáticas (AED) aumentam o metabolismo da progesterona e dos estrogénios. Uma vez que as concentrações destas hormonas podem ser reduzidas em 50% ou mais, são necessários ajustamentos nos regimes contraceptivos para garantir a prevenção da gravidez
• O estado NICE (1):
  • se uma mulher ou rapariga a tomar AEDs indutores de enzimas optar por tomar a pílula contraceptiva oral combinada, devem ser procuradas orientações sobre a dosagem no RCM e na edição atual do BNF
    
    
  • a pílula só de progestagénio não é recomendada como contraceção fiável em mulheres e raparigas que tomam AEDs indutores de enzimas
    
    
  • o implante de progestagénio não é recomendado em mulheres e raparigas que tomam AED indutores de enzimas
    
    
  • a utilização de métodos de barreira adicionais deve ser discutida com as mulheres e raparigas que tomam AED indutores de enzimas e contraceção oral ou que tomam injecções de progestagénio em depósito
    
    
  • se for necessária contraceção de emergência para as mulheres e raparigas que tomam DAE indutores de enzimas, o tipo e a dose da contraceção de emergência devem estar em conformidade com o RCM e a edição atual da BNF
    
    
  • discutir com as mulheres e raparigas que estão a tomar lamotrigina que a utilização simultânea de qualquer contracetivo à base de estrogénios pode resultar numa redução significativa dos níveis de lamotrigina e levar à perda do controlo das crises. Quando uma mulher ou rapariga começa ou deixa de tomar estes contraceptivos, a dose de lamotrigina pode ter de ser ajustada

Foi elaborada uma diretriz abrangente relativa à contraceção oral e à utilização de medicamentos indutores de enzimas (2):

• medicamentos indutores de enzimas que podem diminuir a eficácia contraceptiva:
  • antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina, eslicarbazepina, fosfenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rufinamida, topiramato)
    
    
  • antibacterianos (por exemplo, rifabutina, rifampicina)
    
    
  • anti-retrovirais (por exemplo, efavirenz, nevirapina). O ritonavir reduz a biodisponibilidade dos estrogénios e pode reduzir a biodisponibilidade dos progestagénios ao induzir a glucuronidação
    
    
  • antidepressivos (por exemplo, erva de São João - uma preparação à base de plantas)
    
    
  • outros (por exemplo, modafinil, bosentan, aprepitant, lumacaftor)
    
• Utilização de métodos contraceptivos quando a mulher está a utilizar um indutor enzimático (e nos 28 dias seguintes à interrupção do tratamento)
  
  
  • as mulheres que começam a tomar medicamentos indutores de enzimas devem ser informadas da potencial interação com a contraceção hormonal e ser-lhes oferecido um método fiável não afetado pelos indutores de enzimas
    
    
  • as mulheres que utilizam medicamentos indutores de enzimas e que necessitam de contraceção de emergência (CE) devem ser informadas das potenciais interações com os métodos orais e deve ser-lhes proposto um DIU-Cu. Se o DIU-Cu for inaceitável ou inadequado, pode ser utilizada uma dose dupla de contraceção de emergência com levonorgestrel (LNG-EC)
    
    
  • a utilização a curto prazo de medicamentos indutores de enzimas (<2 meses) pode ser gerida de forma mais flexível do que a utilização a longo prazo. A continuação do método com a utilização consistente e cuidadosa de preservativos pode ser adequada
    
    
  • contracetivo hormonal combinado (CHC) (2)
    • não aconselhado - recomendar um método alternativo
      
      
    • as mulheres que tomam rifampicina e rifabutina devem ser sempre aconselhadas a mudar para um método alternativo. Se uma mulher pretender optar por outros medicamentos indutores de enzimas, considerar a utilização de um mínimo de 50 µg (30 µg mais 20 µg) de etinilestradiol (EE) em pílula monofásica durante o tratamento e durante mais 28 dias com um regime contínuo ou tricíclico mais um intervalo sem pílula de 4 dias
      • este método é adequado para mulheres que tomam medicamentos indutores de enzimas (exceto o teratogénio topiramato) durante um determinado período (7)
        • o total de etinilestradiol combinado das duas pílulas monofásicas deve ser de, pelo menos, 50 microgramas por dia. Um exemplo de um regime é a utilização de duas pílulas monofásicas de COC contendo cada uma 30 microgramas de etinilestradiol (total de 60 microgramas de etinilestradiol).
          
          
    • A hemorragia de escape pode indicar baixas concentrações séricas de EE. Excluir outras causas (por exemplo, clamídia) e a dose de EE pode ser excecionalmente aumentada até um máximo de 70 µg de EE após aconselhamento especializado
      
      
    • não é recomendada a utilização de dois adesivos ou dois anéis
      
      
  • pílula só de progestagénio (POP)
    • não é aconselhável - recomendar um método alternativo
      
      
  • implante só de progestagénio
    • não aconselhado - recomendar um método alternativo
      
      
  • DMPA, progestagénio injetável: acetato de medroxiprogesterona em depósito
    • sem interação - não são necessárias precauções adicionais
      
      
  • sistema intrauterino contendo levonorgestrel (LNG-IUS)
    • sem interação - não são necessárias precauções adicionais
      
      
  • dispositivos intra-uterinos com cobre (Cu-IUDs)
    • sem interação - não são necessárias precauções adicionais

Uma revisão da MHRA sobre fármacos antiepilépticos na gravidez refere (6):

Resumo das principais conclusões da revisão

• Lamotrigina - Estudos que envolveram mais de 12.000 gravidezes expostas à monoterapia com lamotrigina mostram consistentemente que a lamotrigina em doses de manutenção não está associada a um risco acrescido de malformações congénitas graves

• Levetiracetam - Estudos que envolveram mais de 1800 gravidezes expostas ao levetiracetam não sugerem um aumento do risco de malformações congénitas graves

• Tanto para a lamotrigina como para o levetiracetam, os dados sobre os resultados do neurodesenvolvimento são mais limitados do que os relativos às malformações congénitas. Os estudos disponíveis não sugerem um risco acrescido de perturbações ou atrasos do desenvolvimento neurológico associados à exposição intra-uterina à lamotrigina ou ao levetiracetam; contudo, os dados são inadequados para excluir definitivamente a possibilidade de um risco acrescido

• Relativamente aos outros medicamentos antiepilépticos essenciais, os dados mostram
  • um risco aumentado de malformações congénitas graves associado à utilização de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e topiramato durante a gravidez
  • a possibilidade de efeitos adversos no neurodesenvolvimento de crianças expostas in utero ao fenobarbital e à fenitoína
  • um risco acrescido de restrição do crescimento fetal associado à utilização de fenobarbital, topiramato e zonisamida durante a gravidez

Acções para os prescritores

• No início e como parte da revisão anual recomendada para pacientes com epilepsia, os especialistas devem discutir com as mulheres os riscos associados aos fármacos antiepilépticos e à epilepsia não tratada durante a gravidez e rever o seu tratamento de acordo com a sua condição e circunstâncias clínicas - produzimos um folheto informativo sobre segurança para ajudar nesta discussão

• Encaminhar urgentemente as mulheres que estão a planear engravidar para aconselhamento especializado sobre o seu tratamento antiepilético

• Todas as mulheres que utilizam medicamentos antiepilépticos e que planeiam engravidar devem receber 5 mg por dia de ácido fólico antes de qualquer possibilidade de gravidez

• Relativamente à lamotrigina, ao levetiracetam ou a quaisquer medicamentos antiepilépticos que possam ser utilizados durante a gravidez, recomenda-se
  • utilizar monoterapia sempre que possível
  • utilizar a menor dose eficaz (ver abaixo os principais conselhos de monitorização da dose, incluindo para a lamotrigina e o levetiracetam)
  • comunicar quaisquer suspeitas de efeitos adversos sentidos pela mãe ou pelo bebé ao esquema do Cartão Amarelo

Lembrete de conselhos a dar às mulheres com epilepsia

• Não pare de tomar medicamentos antiepilépticos sem falar com o seu médico

• Se estiver a tomar um medicamento antiepilético e pensar que pode estar grávida, procure aconselhamento médico urgente, incluindo o encaminhamento urgente para o seu especialista

• Leia os folhetos informativos que acompanham os seus medicamentos e outras informações fornecidas pelo seu profissional de saúde

Conselhos sobre os métodos contraceptivos sugeridos em caso de utilização de rifampicina ou rifabutina (7):

• utilizar o método recomendado de acetato de medroxiprogesterona de depósito ou contraceção intra-uterina em mulheres a tomar rifampicina ou rifabutina, uma vez que são indutores enzimáticos potentes
• não utilizar contraceptivos hormonais combinados (oral, adesivo ou anel vaginal) ou contraceptivos só de progestagénio (pílula e implante) em mulheres a tomar rifampicina ou rifabutina.

Observações:

• Metabolismo - indução enzimática
  • O citocromo P-450 é a família de enzimas mais importante no metabolismo dos medicamentos
    • Se as enzimas do citocromo P-450 forem induzidas, o metabolismo dos medicamentos concomitantes pode ser aumentado, reduzindo potencialmente o efeito clínico. Uma vez iniciados, estes medicamentos podem induzir as enzimas do citocromo P-450 no prazo de 2 dias e os efeitos são geralmente máximos no prazo de 1 semana. Após a interrupção, as enzimas voltam geralmente ao seu nível de atividade anterior no prazo de 4 semanas
    • Se as enzimas do citocromo P-450 forem inibidas, o metabolismo dos medicamentos concomitantes pode diminuir, levando potencialmente à toxicidade e ao aumento dos efeitos secundários
      
      
• indutores enzimáticos e a pílula combinada
  • a atividade enzimática não volta ao normal durante várias semanas após a interrupção de um fármaco indutor de enzimas - por conseguinte, são necessárias medidas contraceptivas adequadas durante 4 semanas para que as enzimas hepáticas voltem à sua funcionalidade normal (2)
    • por conseguinte, doses mais elevadas de COC, com ou sem proteção contraceptiva adicional, devem ser mantidas durante 4 semanas após a interrupção da AED (4)
      • este período deve ser aumentado para 8 semanas após uma utilização mais prolongada de indutores enzimáticos. Em todos os casos, o PFI deve ser omitido quando se passa de novo para um COC normal ou de baixa dose (4)
        
        
• outros (2)
  • A lamotrigina (antiepilético) e a griseofulvina (antifúngico) não são consideradas fármacos indutores de enzimas; no entanto, a eficácia contraceptiva pode ser reduzida pelo uso concomitante. O significado clínico deste efeito é desconhecido
    • as mulheres que tomam lamotrigina devem ser informadas de que a CHC pode interagir com a lamotrigina, o que pode resultar numa redução do controlo das crises ou na toxicidade da lamotrigina. Os riscos da utilização de CHC podem ser superiores aos seus benefícios (5)
  • moduladores dos receptores de progestagénio:
    • Evidências recentes sugerem que o início rápido da contraceção hormonal após o acetato de ulipristal (UPA) para contraceção de emergência (CE) pode reduzir a eficácia da CE. Existe também um risco teórico de que o acetato de ulipristal (por exemplo, EllaOne para CE ou Esmya para tratamento de miomas) possa reduzir a eficácia da contraceção hormonal, embora tal não tenha sido demonstrado até à data em estudos clínicos
    • As mulheres devem ser aconselhadas a aguardar 5 dias após a toma de acetato de ulipristal para contraceção de emergência (UPA-EC) antes de iniciarem a CHC. As mulheres devem ser informadas de que devem usar preservativos de forma fiável ou abster-se de relações sexuais durante os 5 dias de espera e até que o seu método contracetivo seja eficaz (5)
      

Referência:

1. NICE (abril de 2018). Epilepsias: diagnóstico e gestão
2. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Clinical Guidance.Orientação clínica: Interações medicamentosas com a contraceção hormonal janeiro de 2018.
3. BNF 7.3.1
4. Serviço de Farmácia Especializada do NHS (maio de 2019). Qual pílula contraceptiva oral combinada é adequada em um paciente que está tomando medicamentos indutores de enzimas hepáticas, como carbamazepina, fenitoína, rifampicina ou rifabutina?
5. FSRH (julho de 2019). Contraceção hormonal combinada
6. MHRA (janeiro de 2021). Medicamentos antiepilépticos na gravidez: conselhos actualizados na sequência de uma revisão exaustiva da segurança Drug Safety Update volume 14, número 6: janeiro de 2021: 1
7. Serviço de Farmácia Especializada do NHS (março de 2025). Utilização de contraceção com medicamentos indutores de enzimass