Verwaltung

Ziel ist es, Faktoren zu vermeiden, die eine Krise auslösen können, und einen stabilen Zustand aufrechtzuerhalten. Generell können Frühdiagnose, Penicillinprophylaxe, Bluttransfusion, transkranielle Doppler-Bildgebung, Hydroxyharnstoff und hämatopoetische Stammzelltransplantation das Überleben und die Lebensqualität von Patienten mit Sichelzellkrankheit erheblich verbessern (1). Wenn Krisen auftreten, ist eine Behandlung erforderlich, um die Schmerzen zu kontrollieren, die Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten und die Anämie zu korrigieren. Dazu gehören auch: (2)

• die Aufklärung von Patienten, Eltern und Betreuern über
  • wie sie unkomplizierte Probleme zu Hause bewältigen können
  • wie man das Auftreten ernster Komplikationen erkennt, so dass der Patient sofort in ein Krankenhaus eingewiesen werden kann
• gute Ernährung mit regelmäßiger Zufuhr von Folsäure, insbesondere während der Schwangerschaft
  • allen Frauen mit Sichelzellenanämie sollte die Einnahme von 5 mg Folsäure pro Tag empfohlen werden (3)
• Antibiotikaprophylaxe und Impfung
• sofortige Behandlung von Infektionen
• Behandlung von Schmerzen zu Hause (2)
• Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr
• Vermeidung von Situationen, die eine Sichelerkrankung begünstigen könnten, z. B. Dehydratation, Azidose, Kälte
• Vermeidung von Gefäßstauungen, z. B. durch enge Kleidung
• Malariaprophylaxe
  • Es wird angenommen, dass die Falciparum-Malaria die Sichelzellkrise auslösen und das Sterberisiko bei Kindern mit Sichelzellanämie erhöhen kann; daher wird eine regelmäßige Chemoprophylaxe mit Malariamedikamenten einvernehmlich empfohlen (4)
• Überwachung der Häufigkeit von akuten Komplikationen
• frühzeitige Erkennung und Vorbeugung chronischer Komplikationen, z. B. zerebrovaskuläre Erkrankungen, pulmonale Hypertonie
• psychologische Betreuung der Patienten (2)

Zu den spezifischen Therapien, die bei Sichelzellkrankheit eingesetzt werden, gehören:

• Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff) - es gibt Hinweise darauf, dass dies den Verlauf der Sichelzellenanämie bei einigen Erwachsenen verbessern kann (5). Kurzfristig hat sich gezeigt, dass Hydroxycarbamid die Häufigkeit von Schmerzepisoden verringert, den Transfusionsbedarf reduziert und das Risiko eines akuten Thoraxsyndroms verringert (6)
• Die Transfusionstherapie (7)
  • ist eine wesentliche und lebensrettende Therapie für einige akute Komplikationen von SCD
  • sie verringert nachweislich das Risiko chronisch fortschreitender Organschäden im Falle eines ischämischen Schlaganfalls
  • sie ist eine gängige prophylaktische Behandlung, bei der durch wiederholte einfache Transfusionen der HbS-Wert unter 30% gehalten wird (8)
• Knochenmark-/Stammzellentransplantation. (9)

(Crizanlizumab, ein monoklonaler Antikörper, der auf P-Selektin abzielt, wurde 2021 vom NICE zur Vorbeugung von Sichelzellkrisen zugelassen, aber die MHRA widerrief 2024 die Zulassung im Vereinigten Königreich nach den Ergebnissen der STAND-Studie, die keine Wirksamkeit gegenüber Placebo nachweisen konnte. Es steht im Vereinigten Königreich nicht mehr zur Verfügung. (10) )

Hinweis

Casgevy® (exagamglogene autotemcel) wurde 2023 von der MHRA zugelassen und ist die erste klinisch verfügbare Gentherapie für die Sichelzellkrankheit. Es handelt sich dabei um eine Gentherapie, die jährlich etwa 50 Patienten im NHS in England angeboten werden soll, in spezialisierten Zentren in London, Manchester und Birmingham für Menschen ab 12 Jahren angeboten wird, die immer wiederkehrende Sichelzellenkrisen haben und keinen Spender für eine Stammzelltransplantation finden. (11)

Bei Casgevy werden die Blutstammzellen des Patienten so verändert, dass sie hohe Mengen an fötalem Hämoglobin produzieren, das während der Entwicklung des Fötus gebildet wird und stärker an Sauerstoff bindet als erwachsenes Hämoglobin. Es handelt sich um einen mehrstufigen Prozess.

In einem ersten Schritt erhalten die Patienten Bluttransfusionen, die dazu beitragen, die Anzahl der Sichelzellen im Blutkreislauf zu verringern. Dies kann in der Regel ambulant erfolgen und erfordert mehrere Transfusionen über einen Zeitraum von etwa zwei Monaten. Anschließend bleiben sie eine Woche lang im Krankenhaus, um ihre Stammzellen entnehmen zu lassen.

Im Labor wird ein Gen-Editing-Tool namens Crispr verwendet, mit dem ein bestimmtes Gen genau lokalisiert und sehr präzise bearbeitet werden kann. Dies kann bis zu vier bis sechs Monate dauern.

Anstatt ein fehlerhaftes Gen direkt zu verändern, macht sich Casgevy jedoch einen Prozess zunutze, der bei Babys im Mutterleib abläuft, wo sie rote Blutkörperchen mit fötalem Hämoglobin (einem wichtigen Protein für den Sauerstofftransport) bilden. Nach der Geburt werden diese Zellen in die Erwachsenenform umgewandelt.

Entscheidend ist, dass das fötale Hämoglobin von der Sichelzellkrankheit nicht betroffen ist, so dass Crispr den "Schalter" dämpft, der den Körper dazu bringt, die erwachsene Form zu produzieren.

Die Patienten müssen sich einer "konditionierenden" Chemotherapie unterziehen, um sicherzustellen, dass ihr Körper bereit ist, die veränderten Stammzellen zu akzeptieren.

Die veränderten Stammzellen werden dann in den Körper zurücktransfundiert, wo sie sich vermehren und die Produktion stabiler, gut funktionierender roter Zellen erhöhen. Der Patient bleibt in der Regel einen Monat lang im Krankenhaus, während diese Zellen zu wirken beginnen und das Immunsystem Anzeichen zeigt, dass es sich auf robuste Weise erholt.

Die gesamte Behandlung muss sorgfältig abgewogen werden - sie kann mit langen Krankenhausaufenthalten verbunden sein und Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Blutungsprobleme haben.

Casgevy wurde in einer multizentrischen Studie untersucht, an der erwachsene und jugendliche Patienten mit einer Vorgeschichte von Sichelzellkrisen teilnahmen, und über 90 % erreichten das Ziel, während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit mindestens ein Jahr lang keine Schmerzepisoden zu haben. Die Studien laufen noch.

Diese Therapie ist bereits für die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie zugelassen und wird auch in anderen Ländern wie Frankreich, Deutschland und Italien eingesetzt.

Referenz

1. Piel FB, Steinberg MH, Rees DC; Sichelzellkrankheit. N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1561-1573.
2. NICE. Sickle Cell Disease. Qualitätsstandard QS58. Veröffentlicht im April 2014.
3. Oteng-Ntim E, Pavord S, Howard R, et al; Management of sickle cell disease in pregnancy. A British Society for Haematology Guideline. Br J Haematol. 2021 Sep;194(6):980-995
4. Aneni EC, Hamer DH, Gill CJ; Systematic review of current and emerging strategies for reducing morbidity from malaria in sickle cell disease. Trop Med Int Health. 2013 Mar;18(3):313-27.
5. Ballas SK, Bauserman RL, McCarthy WF, et al; Hydroxyurea and Acute Painful Crises in Sickle Cell Anemia: Effects on Hospital hospital length of stay and opioid utilization during hospitalization, outpatient acute care contacts, and at home. J Pain Symptom Manage. 2010 Sep 21.
6. Rankine-Mullings AE, Nevitt SJ. Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid) bei Sichelzellkrankheit. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Sep 1;9(9):CD002202.
7. Chou ST; Transfusionstherapie bei Sichelzellkrankheit: ein Balanceakt. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:439-46.
8. DeBaun MR, Jordan LC, King AA, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for sickle cell disease: prevention, diagnosis, and treatment of cerebrovascular disease in children and adults. Blood Adv. 2020 Apr 28;4(8):1554-88.
9. Kanter J, Liem RI, Bernaudin F, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for sickle cell disease: stem cell transplantation. Blood Adv. 2021 Sep 28;5(18):3668-89.
10. Brousse V, Makani J, Rees DC; Management of sickle cell disease in the community. BMJ. 2014 Mar 10;348:g1765.
11. ADAKVEO (Crizanlizumab): Widerruf der britischen Marktzulassung aufgrund mangelnder therapeutischer Wirksamkeit, wie von der MHRA festgestellt. Novartis, 10. Januar 2024.
12. MHRA genehmigt die weltweit erste Gentherapie zur Heilung der Sichelzellenanämie und der transfusionsabhängigen β-Thalassämie. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 16. November 2023.