El primer medicamento antidiabético basado en la hormona incretina péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se aprobó en 2005 (exenatida) como tratamiento complementario en pacientes diabéticos en los que habían fracasado la sulfonilurea, la metformina o ambas.
Desde la exenatida, se han introducido en el Reino Unido otros miméticos de la incretina. La liraglutida se puede prescribir en forma de preparado de una toma diaria. También existe un preparado semanal de exenatida, así como otros miméticos de la incretina que se administran una vez a la semana: dulaglutida y semaglutida.
La capacidad del GLP-1 para aumentar la masa de células ß pancreáticas podría retrasar la progresión de la enfermedad; sin embargo, sólo varios años de tratamiento en seres humanos confirmarán la eficacia a largo plazo de los miméticos y potenciadores del GLP-1 en el control glucémico.
El péptido gastrointestinal similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son "hormonas incretinas" liberadas por el intestino tras una comida y responsables del 70% de la secreción postprandial de insulina.
El GLP-1 es un péptido de 31 aminoácidos que se desdobla a partir del proglucagón en las células L del tracto gastrointestinal (y en las neuronas del cerebro posterior/hipotálamo).
se secreta en respuesta a la ingestión de alimentos (estimulación luminal directa e indirecta de las neuronas)
La secreción de GLP-1 y la acción de GIP se ven afectadas en los pacientes diabéticos: el efecto de la incretina disminuye en un 30%.
el GLP-1 estimula la secreción de insulina, de forma dependiente de la glucosa
El GLP-1 disminuye la secreción de glucagón, de forma dependiente de la glucosa.
retrasa el vaciado gástrico, disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal
El GLP-1 puede aumentar la masa de células ß pancreáticas mediante la estimulación de la proliferación y neogénesis de células ß en roedores sanos y diabéticos.
GIP
tiene un efecto insulinotrópico similar al GLP-1 a concentraciones de glucosa entre 5,5 mM y 7,8 mM
el GIP no suprime la secreción de glucagón, y se desconocen sus efectos sobre el comportamiento alimentario, si es que los tiene
en conjunto, estas características hacen que el GLP-1 sea más atractivo que el GIP como diana para el tratamiento de la diabetes de tipo 2
El GLP-1 es degradado rápidamente por la dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV).
por lo que se emprendieron dos enfoques para aprovechar el efecto de la incretina:
el desarrollo de análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1) resistentes a la degradación por la DPPIV o el desarrollo de inhibidores de la DPPIV
Los análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1)
provocan un retraso del vaciado gástrico, pérdida de peso corporal
tras la inyección subcutánea de miméticos de GLP-1 pueden alcanzarse concentraciones circulantes de GLP-1 que inducen náuseas, pero no se observan con los inhibidores de la DPPIV
los miméticos del GLP-1, que ralentizan el vaciado gástrico, podrían no sólo reducir el grado y la velocidad de absorción de los nutrientes, sino también la de los fármacos administrados por vía oral; por lo tanto, deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos orales que requieren una rápida absorción gastrointestinal y concentraciones umbral para ser eficaces
La principal ventaja de los miméticos del GLP-1 es que inducen la pérdida de peso, además de mejorar el control glucémico.
Enfermedad cardiovascular, enfermedad renal y miméticos de GLP-1:
La revisión (11 ECA; 85.373 pacientes) halló que los agonistas del receptor GLP-1 reducen significativamente los eventos renales clínicamente importantes, la insuficiencia renal y los eventos cardiovasculares. No se observaron diferencias en el riesgo de acontecimientos adversos graves entre los GLP-1 y el placebo (RR 0,95; IC del 95%: 0,90-1,01) (2):
Los autores del estudio concluyeron que:
pruebas de que los agonistas de los receptores GLP-1 reducen significativamente los acontecimientos renales clínicamente importantes, la insuficiencia renal y los acontecimientos cardiovasculares.
Notas:
pancreatitis
se han notificado casos de pancreatitis necrotizante y hemorrágica en personas que tomaban exenatida, algunos de los cuales fueron mortales - suspender el tratamiento con exenatida si se diagnostica pancreatitis (3)
Agonistas de los receptores de GLP-1: informes de cetoacidosis diabética cuando la insulina concomitante se redujo rápidamente o se interrumpió (4).
Se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes de tipo 2 que tomaban una combinación de un agonista de los receptores de GLP-1 e insulina y cuyas dosis de insulina concomitante se redujeron rápidamente o se interrumpieron. Los agonistas de los receptores de GLP-1 no son sustitutos de la insulina, y cualquier reducción de la insulina debe hacerse de forma gradual con un cuidadoso autocontrol de la glucosa. La interrupción o reducción brusca de las dosis de insulina puede conducir a un mal control glucémico, con riesgo de cetoacidosis diabética.
Agonistas de los receptores de GLP-1 y metformina
Un análisis (n=16.996) de cuatro ensayos clínicos en los que se investigaron los agonistas de los receptores de GLP-1 (AR) reveló que el uso concomitante de metformina no aumentó el porcentaje de pacientes que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales ni su gravedad durante el inicio o la interrupción del tratamiento con AR GLP-1 (5).
Referencia:
Curr Opin Pharmacol. 2006 Dic;6(6):598-605.
Badve, Sunil V et al. Efectos de los agonistas del receptor GLP-1 en los resultados de la enfermedad renal y cardiovascular: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Lancet Diabetes & Endocrinology 25 de noviembre de 2024.
MHRA (diciembre de 2014). Exenatida: riesgo de pancreatitis grave e insuficiencia renal.
MHRA (junio 2019). Agonistas de los receptores GLP-1: informes de cetoacidosis diabética cuando la insulina concomitante se redujo rápidamente o se interrumpió.
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