Miméticos de la incretina

• El primer medicamento antidiabético basado en la hormona incretina péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se aprobó en 2005 (exenatida) como tratamiento complementario en pacientes diabéticos en los que habían fracasado la sulfonilurea, la metformina o ambas.
• Desde la exenatida, se han introducido en el Reino Unido otros miméticos de la incretina. La liraglutida se puede prescribir en forma de preparado de una toma diaria. También existe un preparado semanal de exenatida, así como otros miméticos de la incretina que se administran una vez a la semana: dulaglutida y semaglutida.
  
  
  • La capacidad del GLP-1 para aumentar la masa de células ß pancreáticas podría retrasar la progresión de la enfermedad; sin embargo, sólo varios años de tratamiento en humanos confirmarán la eficacia a largo plazo de los miméticos y potenciadores del GLP-1 en el control glucémico.
  • El péptido gastrointestinal similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son "hormonas incretinas" liberadas por el intestino tras una comida y responsables del 70% de la secreción postprandial de insulina.
    • El GLP-1 es un péptido de 31 aminoácidos que se desdobla a partir del proglucagón en las células L del tracto gastrointestinal (y en las neuronas del cerebro posterior/hipotálamo).
    • se secreta en respuesta a la ingestión de alimentos (estimulación luminal directa e indirecta de las neuronas)
    • La secreción de GLP-1 y la acción de GIP se ven afectadas en los pacientes diabéticos: el efecto de la incretina disminuye en un 30%.
    • El GLP-1 estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa.
    • El GLP-1 disminuye la secreción de glucagón, de forma dependiente de la glucosa.
    • retrasa el vaciado gástrico, disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal
    • El GLP-1 puede aumentar la masa de células ß pancreáticas mediante la estimulación de la proliferación y neogénesis de células ß en roedores sanos y diabéticos.
    • GIP
      • tiene un efecto insulinotrópico similar al GLP-1 a concentraciones de glucosa entre 5,5 mM y 7,8 mM
      • el GIP no suprime la secreción de glucagón, y se desconocen sus efectos sobre el comportamiento alimentario, si es que los tiene
    • en conjunto, estas características hacen que el GLP-1 sea más atractivo que el GIP como diana para el tratamiento de la diabetes de tipo 2
      • El GLP-1 es degradado rápidamente por la dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV).
        • por lo que se emprendieron dos enfoques para aprovechar el efecto de la incretina:
          • el desarrollo de análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1) resistentes a la degradación por la DPPIV o el desarrollo de inhibidores de la DPPIV
            
  • Los análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1)
    • provocan un retraso del vaciado gástrico, pérdida de peso corporal
    • tras la inyección subcutánea de miméticos de GLP-1 pueden alcanzarse concentraciones circulantes de GLP-1 que inducen náuseas, pero no se observan con los inhibidores de la DPPIV
    • los miméticos del GLP-1, que ralentizan el vaciado gástrico, podrían no sólo reducir el grado y la velocidad de absorción de los nutrientes, sino también la de los fármacos administrados por vía oral; por lo tanto, deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos orales que requieren una rápida absorción gastrointestinal y concentraciones umbral para ser eficaces
    • La principal ventaja de los miméticos del GLP-1 es que inducen la pérdida de peso, además de mejorar el control glucémico.
      
      
  • Criterios de valoración cardiovasculares y miméticos de GLP-1:
  • La guía reguladora especifica la necesidad de establecer la seguridad cardiovascular de las nuevas terapias para la diabetes en pacientes con diabetes tipo 2 con el fin de descartar un riesgo cardiovascular excesivo. Por tanto, la seguridad cardiovascular de los miméticos del GLP-1 se ha investigado en ensayos clínicos formales. Cabe destacar que existen pruebas del beneficio cardiovascular del tratamiento con liraglutida (LEADER), dulaglutida (REWIND) y semaglutida (SUSTAIN-6). Véanse los artículos enlazados para más detalles.

Notas:

• pancreatitis e insuficiencia renal
  • se han notificado casos de pancreatitis necrotizante y hemorrágica en personas que tomaban exenatida, algunos de los cuales fueron mortales - suspender el tratamiento con exenatida si se diagnostica pancreatitis (2)
    
    
• Agonistas de los receptores de GLP-1: informes de cetoacidosis diabética cuando la insulina concomitante se redujo rápidamente o se interrumpió (3).
  • Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes de tipo 2 que tomaban una combinación de un agonista de los receptores de GLP-1 e insulina y cuyas dosis de insulina concomitante se redujeron rápidamente o se interrumpieron. Los agonistas de los receptores de GLP-1 no son sustitutos de la insulina, y cualquier reducción de la insulina debe hacerse de forma gradual con un cuidadoso autocontrol de la glucosa. La interrupción o reducción brusca de las dosis de insulina puede conducir a un mal control glucémico, con riesgo de cetoacidosis diabética.
    
    
• Agonistas de los receptores de GLP-1 y metformina
  • Un análisis (n=16.996) de cuatro ensayos clínicos en los que se investigaron agonistas de los receptores de GLP-1 (AR) reveló que el uso concomitante de metformina no aumentó el porcentaje de pacientes que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales ni su gravedad durante el inicio o la interrupción del tratamiento con AR GLP-1 (4).

Referencia:

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dic;6(6):598-605.
2. MHRA (diciembre de 2014). Exenatida: riesgo de pancreatitis grave e insuficiencia renal.
3. MHRA (junio de 2019). Agonistas de los receptores de GLP-1: informes de cetoacidosis diabética cuando la insulina concomitante se redujo rápidamente o se interrumpió.
4. Klein KR et al. Ocurrencia de eventos adversos gastrointestinales tras el inicio del agonista del receptor GLP-1 con uso concomitante de metformina: A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.