Traitement hormonal substitutif

Le traitement hormonal substitutif vise à remplacer les œstrogènes chez la femme ménopausée et à inverser ainsi les effets néfastes du manque d'œstrogènes.

• Ceci est d'autant plus important que la principale indication du THS est de soulager les symptômes vasomoteurs gênants associés à la ménopause et d'améliorer la qualité de vie (1).
• Les objectifs sont donc très différents de ceux de la contraception, pour laquelle des stéroïdes artificiels à haute dose sont utilisés afin de supprimer l'ovulation. Le THS fait appel à des stéroïdes plus "naturels" et à des doses plus faibles.

Le type de THS approprié dépend des facteurs suivants :

• le fait d'avoir subi ou non une hystérectomie
  • chez les femmes qui ont encore leur utérus, un progestatif doit être inclus pour éviter les conséquences d'une exposition prolongée à des œstrogènes non combattus
  • les femmes ayant subi une hystérectomie se voient proposer une thérapie à base d'œstrogènes seuls (1).
• le statut ménopausique
  • les femmes périménopausées doivent se voir proposer un traitement séquentiel à base d'œstrogènes quotidiens et de progestatifs cycliques, tandis que les femmes ménopausées peuvent se voir proposer un traitement combiné continu à base d'œstrogènes quotidiens et de progestatifs quotidiens.
• préférence pour le type de traitement : oral ou non oral
• antécédents médicaux
• médicaments actuels (1)

La tibolone, utilisée comme alternative thérapeutique au THS chez les femmes ménopausées, est une préparation stéroïdienne synthétique orale à action œstrogénique, androgénique et progestative (2).

Une étude a montré que le risque accru de cancer du sein lié au THS est similaire, que le THS soit pris par voie orale (avalé) ou administré sous forme de patchs, de gels ou d'implants (3,4).

Au Royaume-Uni, un cancer du sein est diagnostiqué chez environ 1 femme sur 16 entre 50 et 69 ans, qui n'a jamais utilisé de THS.

Cela correspond à 63 cas de cancer du sein pour 1000 femmes. Au cours de la même période (50-69 ans), avec 5 ans d'utilisation d'un THS, l'étude a estimé :

• environ 5 cas supplémentaires de cancer du sein pour 1000 femmes utilisant un THS à base d'œstrogènes seuls
• environ 14 cas supplémentaires de cancer du sein pour 1000 femmes utilisant des œstrogènes combinés à des progestatifs pendant une partie du mois (THS séquentiel)
• environ 20 cas supplémentaires de cancer du sein pour 1000 femmes utilisant des œstrogènes combinés à un progestatif quotidien (THS continu) Ces risques sont calculés pour 5 ans d'utilisation du THS.

Les nombres de cas supplémentaires de cancer du sein mentionnés ci-dessus doubleraient approximativement si le THS était utilisé pendant 10 ans au lieu de 5.

Il n'y a pas eu d'augmentation du risque de cancer du sein associée à l'utilisation de préparations vaginales à base d'œstrogènes (2).

La MHRA a déclaré (4) :

• Toutes les formes de THS systémique sont associées à une incidence excessive significative de cancer du sein, quel que soit le type d'œstrogène ou de progestatif ou la voie d'administration (orale ou transdermique).
• L'utilisation actuelle ou antérieure d'un THS pendant moins d'un an n'entraîne que peu ou pas d'augmentation du risque ; en revanche, l'utilisation d'un THS pendant plus d'un an entraîne une augmentation du risque.
• Le risque de cancer du sein augmente encore avec la durée d'utilisation du THS.
• Le risque de cancer du sein est plus faible après l'arrêt du THS qu'il ne l'est pendant l'utilisation actuelle, mais reste plus élevé chez les anciennes utilisatrices de THS pendant plus de 10 ans que chez les femmes qui n'ont jamais utilisé de THS.
• Le risque de cancer du sein est plus élevé pour les THS combinés œstroprogestatifs que pour les THS à base d'œstrogènes seuls.
• Pour les femmes qui utilisent un THS pendant des durées similaires, le nombre total de cancers du sein liés au THS à l'âge de 69 ans est similaire, que le THS ait été commencé dans la quarantaine ou dans la cinquantaine.
• L'étude n'a pas mis en évidence d'effet sur le risque de cancer du sein de l'utilisation de faibles doses d'œstrogènes appliquées directement par le vagin pour traiter des symptômes locaux.

Il convient toutefois de noter que la British Menopause Society (BMS), l'International Menopause Society (IMS), l'European Menopause and Andropause Society (EMAS), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) et Australasian Menopause Society (AMS) ont publié une clarification des preuves sur le risque de cancer du sein avec l'hormonothérapie ménopausique (MHT) en réponse aux recommandations de l'Agence européenne des médicaments (EMA) - l'organisme central de réglementation des médicaments en Europe - Pharmacopée. l'organisme central de réglementation des médicaments en Europe - Pharmacovigilance Risk Assessment Committee du 11 au 14 mai 2020 qui font suite à une méta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) publiée dans le Lancet le 30 août 2019 (5).

• Interprétation des données probantes sur le risque de cancer du sein avec l'hormonothérapie ménopausique (MHT) (5)
  • les résultats de la méta-analyse de la CGHFBC sont conformes à l'analyse des données d'observation sur le risque de cancer du sein et l'hormonothérapie ménopausique du guide NICE 2015
  • les résultats de la méta-analyse de la CGHFBC doivent être expliqués aux femmes lorsqu'elles discutent des avantages et des risques de l'hormonothérapie substitutive. Cependant, les discussions sur le risque de cancer du sein lié à l'hormonothérapie substitutive devraient également inclure les résultats des essais randomisés contrôlés par placebo de la WHI et des grandes études d'observation E3N, qui ont rapporté le risque de cancer du sein chez les utilisatrices de progestérone micronisée et de dydrogestérone par rapport à d'autres progestatifs. Aucune de ces deux dernières études n'a été incluse dans la méta-analyse de la CGHFBC
  • les données récemment publiées de l'étude WHI ont montré une diminution significative du risque de diagnostic de cancer du sein avec l'HMT à base d'œstrogènes seuls et une réduction significative de la mortalité par cancer du sein par rapport au placebo
    • les femmes qui ont pris une MHT combinant œstrogènes et progestatifs présentaient un risque accru de cancer du sein par rapport au placebo, conformément aux conclusions des recommandations du NICE, mais n'ont pas montré de différence significative en termes de mortalité par cancer du sein par rapport au placebo
  • les études d'observation E3N suggèrent un risque de cancer du sein plus faible chez les utilisatrices de progestérone micronisée et de dydrogestérone que chez les utilisatrices d'autres progestatifs.
  • La déclaration commune souligne que
    • "Les recommandations sur le risque de cancer du sein avec l'hormonothérapie substitutive devraient prendre en considération les résultats des essais randomisés WHI et les données d'observation sur la progestérone micronisée et la dydrogestérone de l'étude E3N ainsi que celles de la méta-analyse CGHFBC".
  • la déclaration commune conclut (5) : "Nous pensons que les résultats de la méta-analyse du CGHFBC devraient être expliqués aux femmes lorsqu'elles discutent des avantages et des risques de l'HTA. Toutefois, les discussions sur le risque de cancer du sein lié à l'hormonothérapie substitutive devraient également inclure les résultats des essais randomisés contrôlés par placebo de la WHI et des grandes études d'observation E3N, qui ont rapporté le risque de cancer du sein chez les utilisatrices de progestérone micronisée et de dydrogestérone par rapport à d'autres progestatifs. Aucune de ces deux dernières études n'a été incluse dans la méta-analyse du CGHFBC".

En ce qui concerne l'atrophie urogénitale, le NICE déclare (6) :

• proposer des œstrogènes vaginaux aux femmes souffrant d'atrophie urogénitale (y compris celles qui suivent un THS systémique) et poursuivre le traitement aussi longtemps que nécessaire pour soulager les symptômes
  • envisager l'administration d'œstrogènes par voie vaginale aux femmes souffrant d'atrophie urogénitale chez qui le THS systémique est contre-indiqué, après avoir demandé l'avis d'un professionnel de la santé spécialisé dans la ménopause
  • si les œstrogènes vaginaux ne soulagent pas les symptômes de l'atrophie urogénitale, envisager d'augmenter la dose après avoir demandé l'avis d'un professionnel de la santé spécialisé dans la ménopause.

Envisager une supplémentation en testostérone pour les femmes ménopausées souffrant d'un faible désir sexuel si le THS seul n'est pas efficace (5).

Référence :

1. Currie H, Cochrane R. Current options in the treatment of menopausal symptoms. Prescripteur 2010;21(13)
2. Hickey M, Elliott J, Davison SL, Hormone replacement therapy. BMJ. 2012;344:e763
3. Groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux dans le cancer du sein. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk : individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. The Lancet. Publié le 29 août 2019.
4. MHRA (août 2019). Traitement hormonal substitutif et risque de cancer du sein.
5. Déclaration commune de BMS, IMS, EMAS, RCOG et AMS sur l'hormonothérapie ménopausique (MHT) et le risque de cancer du sein en réponse aux recommandations du comité d'évaluation des risques de pharmacovigilance de l'EMA en mai 2020.
6. NICE (novembre 2015). Ménopause : diagnostic et prise en charge