Tirzepatide – een dubbele GIP- en GLP-1-receptoragonist

Glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten vormen een effectieve behandelingsoptie voor patiënten met diabetes type 2

• werken door de insulinesecretie te stimuleren bij hyperglykemie, de glucagonsecretie te onderdrukken bij hyperglykemie of euglykemie, de maaglediging te vertragen, de eetlust te verminderen en het lichaamsgewicht te verlagen

Tirzepatide

• is een dubbele GLP-1-receptoragonist
• De structuur is voornamelijk gebaseerd op de aminozuursequentie van het glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide en bevat een C20-vetzuurdi-zuurgroep
  • C20-vetzuurmolecuul dat de werkingsduur verlengt, waardoor eenmaal per week subcutane toediening mogelijk is
• is een synthetisch peptide van 39 aminozuren met agonistische activiteit op zowel de GIP-receptor (glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide) als de GLP-1-receptor (glucagon-achtig peptide-1), met een grotere affiniteit voor de GIP-receptor
• GIP is, in tegenstelling tot GLP-1, op een glucose-afhankelijke manier glucagonotroop

Tirzepatide bij diabetes type 2

• vergelijking met semaglutide
  • de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week toegediend tirzepatide werden vergeleken met die van semaglutide, een selectieve GLP-1-receptoragonist (1)
    • de geschatte gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het geglyceerde hemoglobinegehalte bedroeg respectievelijk -2,01 procentpunten, -2,24 procentpunten en -2,30 procentpunten bij 5 mg, 10 mg en 15 mg tirzepatide, respectievelijk, en -1,86 procentpunten bij semaglutide
      
    • de afname in lichaamsgewicht was groter bij tirzepatide dan bij semaglutide (geschat behandelingsverschil volgens de methode van de kleinste kwadraten: respectievelijk -1,9 kg, -3,6 kg en -5,5 kg; P < 0,001 voor alle vergelijkingen)
      
    • bijwerkingen
      • De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard en waren in de tirzepatide- en semaglutidegroepen voornamelijk mild tot matig van ernst (misselijkheid, 17 tot 22% en 18%; diarree, 13 tot 16% en 12%; en braken, respectievelijk 6 tot 10% en 8%)
      • van de patiënten die tirzepatide kregen, werd hypoglykemie (bloedglucosespiegel <54 mg per deciliter) gemeld bij 0,6% (5-mg-groep), 0,2% (10-mg-groep) en 1,7% (15-mg-groep); hypopglykemie werd gemeld bij 0,4% van degenen die semaglutide kregen
        
    • Er werd geconcludeerd dat tirzepatide bij patiënten met diabetes type 2 niet-inferieur en superieur was aan semaglutide wat betreft de gemiddelde verandering in het geglyceerde hemoglobinegehalte vanaf de uitgangswaarde tot 40 weken
• in een overzicht werd opgemerkt dat tirzepatide (2):
  • • een sterke daling van HbA1c (-1,94%), FSG (-54,7 mg/dl) en lichaamsgewicht (-8,5 kg) liet zien, zonder een verhoogd risico op hypoglykemie
    • bij de hoogste dosis (15 mg) verlaagde tirzepatide: HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) en het lichaamsgewicht (-8,6 kg)
• vroegtijdige introductie van tirzepatide versus geïntensiveerde conventionele zorg (ICC) bij deelnemers met vroege T2D bij wie de bloedglucoseregulatie met dieet, lichaamsbeweging en metformine ontoereikend is
  • Er werd vastgesteld dat, in vergelijking met geïntensiveerde conventionele zorg, de behandeling met tirzepatide leidde tot een grotere daling van HbA1c (-1,99 versus -1,32 procentpunten; p<0,001), het gewicht (verschil -8 kg; p < 0,001) en tailleomtrek vanaf de uitgangswaarde tot na 2 jaar (3)
    

Tirzepatide voor gewichtsverlies

• in SURMOUNT-1
  • dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie
  • werden 2539 volwassenen met een body-mass-index (BMI; het gewicht in kilogram gedeeld door het kwadraat van de lengte in meter) van 30 of meer, of 27 of meer en ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie, met uitzondering van diabetes, in een verhouding van 1:1:1:1 om eenmaal per week subcutaan tirzepatide (5 mg, 10 mg of 15 mg) of placebo gedurende 72 weken, inclusief een dosisescalatieperiode van 20 weken
    • bij aanvang was het gemiddelde lichaamsgewicht 104,8 kg, de gemiddelde BMI 38,0 en had 94,5% van de deelnemers een BMI van 30 of hoger
    • de gemiddelde procentuele verandering in gewicht in week 72 was -15,0% (95%-betrouwbaarheidsinterval [BI], -15,9 tot -14,2) bij wekelijkse doses van 5 mg tirzepatide, -19,5% (95%-BI, -20,4 tot -18,5) bij doses van 10 mg en -20,9% (95%-BI, -21,8 tot -19,9) bij doses van 15 mg en -3,1% (95%-BI, -4,3 tot -1,9) bij placebo (P < 0,001 voor alle vergelijkingen met placebo)
    • 50% (95%-BI, 46 tot 54) en 57% (95%-BI, 53 tot 61) van de deelnemers in de 10 mg- en 15 mg-groepen vertoonden een afname van het lichaamsgewicht van 20% of meer
    • de meest voorkomende bijwerkingen van tirzepatide waren gastro-intestinaal van aard en de meeste waren mild tot matig van ernst; ze traden voornamelijk op tijdens de dosisverhoging
    • De auteurs van de studie concludeerden:
      • „...In deze 72 weken durende studie bij deelnemers met obesitas zorgde een wekelijkse dosis van 5 mg, 10 mg of 15 mg tirzepatide voor een aanzienlijke en aanhoudende afname van het lichaamsgewicht...“
• in SURMOUNT-2
  • 72 weken durende studie bij volwassenen met obesitas en diabetes type 2
    • leidde eenmaal per week toegediende tirzepatide in doseringen van 10 mg en 15 mg tot een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht (5)
      • de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht in week 72 was bij 10 mg en 15 mg tirzepatide respectievelijk -12,8% en -14,7%, en bij placebo -3,2%
• in SURMOUNT-J
  • onderzoek naar het gebruik van tirzepatide voor de behandeling van Japanse patiënten met obesitas (BMI ≥ 25 kg/m² met overmatige vetophoping) zoals gedefinieerd door de Japanse Vereniging voor de Studie van Obesitas (6)
  • gerandomiseerde gecontroleerde studie (n = 267 patiënten met een BMI ≥ 25 kg/m²) werd aangetoond dat na 72 weken het voor placebo gecorrigeerde gewichtsverlies 16,1% (95%-BI: 13,5 tot 18,75) in de groep die wekelijks 10 mg kreeg en 21,1% (18,5 tot 23,6%) in de groep die wekelijks 15 mg kreeg

In het Verenigd Koninkrijk is tirzepatide goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen met een BMI van 30 kg/m² of meer (obesitas), evenals bij personen met een BMI tussen 27 en 30 kg/m² (overgewicht) die tevens gewichtsgerelateerde gezondheidsproblemen hebben, zoals prediabetes, hoge bloeddruk, een hoog cholesterolgehalte of hartproblemen (7)

• wordt geadviseerd dat vrouwelijke patiënten met obesitas of overgewicht die orale anticonceptiva gebruiken, moeten overwegen om een barrièremethode te gebruiken of over te stappen op een niet-orale anticonceptiemethode gedurende 4 weken na het starten met tirzepatide en gedurende 4 weken na elke dosisverhoging, aangezien het de werkzaamheid van de anticonceptiepil kan beïnvloeden
• De startdosering is 2,5 mg eenmaal per week gedurende vier weken, waarna deze wordt verhoogd tot 5 mg eenmaal per week
• De dosis kan vervolgens met tussenpozen van ten minste 4 weken worden verhoogd tot de maximale dosis van 15 mg eenmaal per week

Gewichtsverandering in vergelijking met voortzetting of stopzetting van de behandeling met tirzepatide (8):

• na 36 weken open-labelbehandeling met de maximaal verdraagbare dosis tirzepatide (10 of 15 mg) vertoonden volwassenen (n = 670) met obesitas of overgewicht (zonder diabetes) een gemiddelde gewichtsafname van 20,9%
• vanaf de randomisatie (in week 36) kenden degenen die overschakelden op placebo een gewichtstoename van 14%, terwijl degenen die tirzepatide bleven gebruiken tijdens de 52 weken durende dubbelblinde periode een extra gewichtsafname van 5,5% kenden
• na het bereiken van een klinisch significante gewichtsafname tijdens een 36 weken durende inleidende behandelingsperiode met tirzepatide, vertoonden volwassenen met obesitas of overgewicht die de behandeling met de maximaal verdraagbare dosis tirzepatide nog eens 52 weken voortzetten, een superieur gewichtsbehoud en voortdurende gewichtsafname in vergelijking met degenen die overschakelden op placebo

Tirzepatide versus semaglutide in SURMOUNT-5 (9)

• in een open-label fase IIIb-studie (SURMOUNT-5; n = 751) ging tirzepatide in week 72 gepaard met een groter gewichtsverlies dan semaglutide (gemiddelde procentuele verandering in gewicht volgens de methode van de kleinste kwadraten: −20,2% [95%-BI -21,4 tot -19,1] versus −13,7% [-14,9 tot -12,6]; P < 0,001) bij volwassenen zonder diabetes.

NICE heeft verklaard dat (10):

• Tirzepatide wordt aanbevolen als een optie voor de behandeling van overgewicht en obesitas, in combinatie met een caloriearm dieet en meer lichaamsbeweging bij volwassenen, maar alleen als zij:
  • • een initiële body mass index (BMI) van ten minste 35 kg/m² en
    • ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit
  • een lagere BMI-drempel (meestal verlaagd met 2,5 kg/m²) hanteren voor mensen met een Zuid-Aziatische, Chinese, andere Aziatische, Midden-Oosterse, zwarte Afrikaanse of Afrikaans-Caribische etnische achtergrond
  • als na 6 maanden op de hoogst verdraagbare dosis minder dan 5% van het oorspronkelijke gewicht is verloren, moet worden besloten of de behandeling wordt voortgezet, waarbij rekening wordt gehouden met de voordelen en risico’s van de behandeling voor de persoon

Risico op pancreatitis:

• de productinformatie voor alle glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten en dubbele GLP-1/glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)-receptoragonisten (dulaglutide, exenatide, liraglutide, semaglutide en tirzepatide) is bijgewerkt om het potentiële risico op ernstige acute pancreatitis bij gebruik van deze producten te benadrukken, inclusief zeldzame meldingen van necrotiserende en fatale pancreatitis (11)
  • Acute pancreatitis is een erkende bijwerking van GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten
    • hoewel de totale frequentie laag blijft, is uit ervaring na het in de handel brengen gebleken dat sommige zeldzame meldingen van acute pancreatitis bijzonder ernstig waren, waaronder necrotiserende en fatale pancreatitis

Referentie:

1. Frias JP et al.; SURPASS-2-onderzoekers. Tirzepatide versus semaglutide eenmaal per week bij patiënten met diabetes type 2. N Engl J Med. 25 juni 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Werkzaamheid en veiligheid van tirzepatide bij patiënten met diabetes mellitus type 2: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde fase II/III-onderzoeken. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):991. Gepubliceerd op 28 september 2021. doi:10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzepatide versus geïntensiveerde conventionele zorg na 2 jaar behandeling bij diabetes type 2 in een vroeg stadium (https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602): Een gerandomiseerde klinische studie. Ann Intern Med. [Epub 26 mei 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1-onderzoekers. Tirzepatide eenmaal per week voor de behandeling van obesitas. N Engl J Med. 4 juni 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Online gepubliceerd vóór druk. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzepatide eenmaal per week voor de behandeling van obesitas bij mensen met diabetes type 2 (SURMOUNT-2): een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek. Lancet 26 juni 2023.
6. Kadowaki T et al. Werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week toegediend tirzepatide bij Japanse patiënten met obesitas (SURMOUNT-J): een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384–396.
7. MHRA (8 november 2023). MHRA keurt diabetesmedicijn Mounjaro (tirzepatide) goed voor gewichtsbeheersing en gewichtsverlies.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Voortgezette behandeling met tirzepatide voor het behoud van gewichtsverlies bij volwassenen met obesitas: de gerandomiseerde klinische studie SURMOUNT-4. JAMA. Online gepubliceerd op 11 december 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Tirzepatide vergeleken met semaglutide voor de behandeling van obesitas. NEJM 11 mei 2025
10. NICE (december 2024). Tirzepatide voor de behandeling van overgewicht en obesitas.
11. MHRA. GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten: aangescherpte waarschuwingen voor acute pancreatitis, waaronder necrotiserende en fatale gevallen. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.