Tirzepatide – een dubbele GIP- en GLP-1-receptoragonist

Glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten vormen een effectieve behandelingsoptie voor patiënten met diabetes type 2

• werken door de insulinesecretie te stimuleren bij hyperglykemie, de glucagonsecretie te onderdrukken bij hyperglykemie of euglykemie, de maaglediging te vertragen, de eetlust te verminderen en het lichaamsgewicht te verlagen

Tirzepatide

• is een dubbele glucose-afhankelijke insuline-stimulerende polypeptide-GLP-1-receptoragonist
• De structuur is voornamelijk gebaseerd op de aminozuursequentie van het glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide en bevat een C20-vetzuur-di-zuurgroep
  • C20-vetzuurmolecuul dat de werkingsduur verlengt, waardoor eenmaal per week subcutane toediening mogelijk is
• is een synthetisch peptide van 39 aminozuren met agonistische activiteit op zowel de glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)- als de glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoren, met een grotere affiniteit voor de GIP-receptor
• GIP is, in tegenstelling tot GLP-1, op een glucose-afhankelijke manier glucagonotroop

Tirzepatide bij type 2-diabetes

• vergelijking met semaglutide
  • de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week toegediend tirzepatide werd vergeleken met semaglutide, een selectieve GLP-1-receptoragonist (1)
    • De geschatte gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het geglycosyleerde hemoglobinegehalte was -2,01 procentpunten, -2,24 procentpunten en -2,30 procentpunten bij respectievelijk 5 mg, 10 mg en 15 mg tirzepatide, respectievelijk, en -1,86 procentpunten bij semaglutide
      
    • de afname in lichaamsgewicht was groter bij tirzepatide dan bij semaglutide (geschat behandelingsverschil volgens de methode van de kleinste kwadraten, respectievelijk -1,9 kg, -3,6 kg en -5,5 kg; P < 0,001 voor alle vergelijkingen)
      
    • bijwerkingen
      • De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal en waren voornamelijk mild tot matig van ernst in de tirzepatide- en semaglutidegroepen (misselijkheid, 17 tot 22% en 18%; diarree, 13 tot 16% en 12%; en braken, respectievelijk 6 tot 10% en 8%)
      • van de patiënten die tirzepatide kregen, werd hypoglykemie (bloedglucosespiegel <54 mg per deciliter) gemeld bij 0,6% (5-mg-groep), 0,2% (10-mg-groep) en 1,7% (15-mg-groep); hypoglykemie werd gemeld bij 0,4% van degenen die semaglutide kregen
        
    • Er werd geconcludeerd dat bij patiënten met diabetes type 2 tirzepatide niet-inferieur en superieur was aan semaglutide wat betreft de gemiddelde verandering in het geglycosyleerde hemoglobinegehalte vanaf de uitgangswaarde tot 40 weken
• een overzicht merkte op dat tirzepatide (2):
  • een robuuste daling van HbA1c (-1,94%), FSG (-54,7 mg/dl) en lichaamsgewicht (-8,5 kg) vertoonde, zonder een verhoogd risico op hypoglykemie
  • bij de hoogste dosis (15 mg) verlaagde tirzepatide: HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) en lichaamsgewicht (-8,6 kg)
• vroegtijdige introductie van tirzepatide versus geïntensiveerde conventionele zorg (ICC) bij deelnemers met vroege T2D die onvoldoende glykemische controle hebben met dieet, lichaamsbeweging en metformine
  • vastgesteld dat in vergelijking met geïntensiveerde conventionele zorg, behandeling met tirzepatide resulteerde in superieure dalingen in HbA1c (-1,99 versus -1,32 procentpunten; p<0,001), gewicht (verschil -8 kg; p<0,001) en tailleomtrek vanaf de uitgangswaarde tot 2 jaar (3)
    

Tirzepatide voor gewichtsverlies

• in SURMOUNT-1
  • dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek
  • werden 2539 volwassenen met een body-mass index (BMI; het gewicht in kilogram gedeeld door het kwadraat van de lengte in meters) van 30 of meer, of 27 of meer en ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie, met uitzondering van diabetes, in een verhouding van 1:1:1:1 om eenmaal per week subcutaan tirzepatide (5 mg, 10 mg of 15 mg) of placebo gedurende 72 weken, inclusief een dosisescalatieperiode van 20 weken
    • bij aanvang was het gemiddelde lichaamsgewicht 104,8 kg, de gemiddelde BMI 38,0 en had 94,5% van de deelnemers een BMI van 30 of hoger
    • gemiddelde procentuele verandering in gewicht in week 72 was -15,0% (95%-betrouwbaarheidsinterval [BI], -15,9 tot -14,2) bij wekelijkse doses van 5 mg tirzepatide, -19,5% (95% BI, -20,4 tot -18,5) bij doses van 10 mg, en -20,9% (95% BI, -21,8 tot -19,9) bij doses van 15 mg en -3,1% (95% BI, -4,3 tot -1,9) bij placebo (P < 0,001 voor alle vergelijkingen met placebo)
    • 50% (95% BI, 46 tot 54) en 57% (95% BI, 53 tot 61) van de deelnemers in de 10 mg- en 15 mg-groepen vertoonden een afname van het lichaamsgewicht van 20% of meer
    • de meest voorkomende bijwerkingen van tirzepatide waren gastro-intestinaal van aard en de meeste waren mild tot matig van ernst, en traden voornamelijk op tijdens de dosisverhoging
    • De auteurs van de studie concludeerden:
      • "..In deze 72 weken durende studie bij deelnemers met obesitas zorgde een wekelijkse dosis van 5 mg, 10 mg of 15 mg tirzepatide voor een aanzienlijke en aanhoudende afname van het lichaamsgewicht.."
• in SURMOUNT-2
  • 72 weken durende studie bij volwassenen met obesitas en diabetes type 2
    • 10 mg en 15 mg tirzepatide eenmaal per week zorgden voor een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht (5)
      • de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht in week 72 met 10 mg en 15 mg tirzepatide was respectievelijk -12,8% en -14,7%, en -3,2% met placebo
• in SURMOUNT-J
  • onderzoek naar het gebruik van tirzepatide voor de behandeling van Japanse patiënten met obesitas (BMI ≥25 kg/m2 met overmatige vetophoping) zoals gedefinieerd door de Japanese Society for the Study of Obesity (6)
  • gerandomiseerde gecontroleerde studie (n = 267 patiënten met een BMI >/= 25 kg/m²) werd aangetoond dat na 72 weken het voor placebo gecorrigeerde gewichtsverlies 16,1% (95% BI: 13,5 tot 18,75) in de groep die wekelijks 10 mg kreeg en 21,1% (18,5 tot 23,6%) in de groep die wekelijks 15 mg kreeg

In het Verenigd Koninkrijk is tirzepatide goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen met een BMI van 30 kg/m² of meer (obesitas), evenals bij personen met een BMI tussen 27 en 30 kg/m² (overgewicht) die ook gewichtsgerelateerde gezondheidsproblemen hebben, zoals prediabetes, hoge bloeddruk, hoog cholesterol of hartproblemen (7)

• wordt geadviseerd dat vrouwelijke patiënten met obesitas of overgewicht die orale anticonceptiva gebruiken, moeten overwegen om een barrièremethode te gebruiken of over te stappen op een niet-orale anticonceptiemethode gedurende 4 weken na het starten met tirzepatide en gedurende 4 weken na elke dosisverhoging, aangezien dit de werkzaamheid van de anticonceptiepil kan beïnvloeden
• de startdosering is 2,5 mg eenmaal per week gedurende vier weken, oplopend tot 5 mg eenmaal per week
• de dosis kan vervolgens met tussenpozen van ten minste 4 weken worden verhoogd tot de maximale dosis van 15 mg eenmaal per week

Gewichtsverandering in vergelijking met voortzetting of stopzetting van de behandeling met tirzepatide (8):

• na 36 weken open-label behandeling met de maximaal verdraagbare dosis tirzepatide (10 of 15 mg) vertoonden volwassenen (n = 670) met obesitas of overgewicht (zonder diabetes) een gemiddelde gewichtsafname van 20,9%
• vanaf de randomisatie (in week 36) kenden degenen die overschakelden op placebo een gewichtstoename van 14% en kenden degenen die tirzepatide bleven gebruiken een bijkomende gewichtsafname van 5,5% tijdens de dubbelblinde periode van 52 weken
• na het bereiken van een klinisch significante gewichtsafname tijdens een 36 weken durende tirzepatide-inleidende behandelingsperiode, vertoonden volwassenen met obesitas of overgewicht die de behandeling met de maximaal verdraagbare dosis tirzepatide nog eens 52 weken voortzetten, een superieur gewichtsbehoud en voortdurende gewichtsafname in vergelijking met degenen die overschakelden op placebo

Tirzepatide versus semaglutide in SURMOUNT-5 (9)

• in een open-label fase IIIb-studie (SURMOUNT-5; n = 751) ging tirzepatide in week 72 gepaard met een groter gewichtsverlies dan semaglutide (gemiddelde procentuele verandering in gewicht volgens de methode van de kleinste kwadraten: −20,2% [95%-BI -21,4 tot -19,1] versus −13,7% [-14,9 tot -12,6]; P<0,001) bij volwassenen zonder diabetes.

NICE heeft verklaard dat (10):

• Tirzepatide wordt aanbevolen als een optie voor de behandeling van overgewicht en obesitas, naast een caloriearm dieet en meer lichaamsbeweging bij volwassenen, alleen als zij:
  • een initiële body mass index (BMI) van ten minste 35 kg/m² en
  • ten minste 1 gewichtsgerelateerde comorbiditeit

• een lagere BMI-drempel (meestal verlaagd met 2,5 kg/m²) hanteren voor mensen met een Zuid-Aziatische, Chinese, andere Aziatische, Midden-Oosterse, Zwart-Afrikaanse of Afrikaans-Caribische etnische achtergrond
• als na 6 maanden op de hoogst verdraagbare dosis minder dan 5% van het oorspronkelijke gewicht is verloren, beslis dan of de behandeling wordt voortgezet, rekening houdend met de voordelen en risico's van de behandeling voor de persoon

Risico op pancreatitis:

• de productinformatie voor alle Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten en dubbele GLP-1/glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)-receptoragonisten (dulaglutide, exenatide, liraglutide, semaglutide en tirzepatide) is bijgewerkt om het potentiële risico op ernstige acute pancreatitis bij gebruik van deze producten te benadrukken, inclusief zeldzame meldingen van necrotiserende en fatale pancreatitis (11)
  • Acute pancreatitis is een erkende bijwerking van GLP-1-receptoragonisten en duale GLP-1/GIP-receptoragonisten
    • hoewel de totale frequentie laag blijft, is uit ervaring na het in de handel brengen gebleken dat sommige zeldzame meldingen van acute pancreatitis bijzonder ernstig waren, waaronder necrotiserende en fatale pancreatitis

Referentie:

1. Frias JP et al; SURPASS-2-onderzoekers. Tirzepatide versus semaglutide eenmaal per week bij patiënten met diabetes type 2. N Engl J Med. 25 juni 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Werkzaamheid en veiligheid van tirzepatide bij patiënten met diabetes mellitus type 2: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde fase II/III-onderzoeken. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):991. Gepubliceerd op 28 september 2021. doi:10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzepatide versus geïntensiveerde conventionele zorg na 2 jaar behandeling bij vroege type 2-diabetes (https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602): Een gerandomiseerde klinische studie. Ann Intern Med.[Epub 26 mei 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1-onderzoekers. Tirzepatide eenmaal per week voor de behandeling van obesitas. N Engl J Med. 4 juni 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub voorafgaand aan druk. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzepatide eenmaal per week voor de behandeling van obesitas bij mensen met diabetes type 2 (SURMOUNT-2): een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek. Lancet 26 juni 2023.
6. Kadowaki T et al. Werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week tirzepatide bij Japanse patiënten met obesitas (SURMOUNT-J): een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384 - 396.
7. MHRA (8 november 2023). MHRA keurt diabetesmedicijn Mounjaro (tirzepatide) goed voor gewichtsbeheersing en gewichtsverlies.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Voortgezette behandeling met tirzepatide voor het behoud van gewichtsverlies bij volwassenen met obesitas: de SURMOUNT-4 gerandomiseerde klinische studie. JAMA. Online gepubliceerd op 11 december 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Tirzepatide vergeleken met semaglutide voor de behandeling van obesitas. NEJM 11 mei 2025
10. NICE (december 2024). Tirzepatide voor de behandeling van overgewicht en obesitas.
11. MHRA. GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten: aangescherpte waarschuwingen voor acute pancreatitis, inclusief necrotiserende en fatale gevallen. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.