Tirzepatide - een dubbele GIP- en GLP-1-receptoragonist (GLP1)

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten zijn een effectieve behandelingsoptie voor patiënten met type 2-diabetes.

• stimuleren de insulinesecretie in hyperglycemische toestanden, onderdrukken de glucagonesecretie in hyperglycemische of euglycemische toestanden, vertragen de maaglediging, verminderen de eetlust en verminderen het lichaamsgewicht.

Tirzepatide

• is een glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide-GLP-1-receptoragonist.
• de structuur is hoofdzakelijk gebaseerd op de aminozuursequentie van het glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide en bevat een C20-vetzuurgroep
  • een C20-vetzuurgroep die de werkingsduur verlengt, waardoor eenmaal per week subcutane toediening mogelijk is
• is een synthetisch peptide van 39 aminozuren met agonistische werking op zowel de glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)- als de glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-receptoren, met een grotere affiniteit voor de GIP-receptor
• GIP is, in tegenstelling tot GLP-1, glucagonotroop op een glucoseafhankelijke manier
• de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per week tirzepatide werd vergeleken met semaglutide, een selectieve GLP-1-receptoragonist (1)
  • de geschatte gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het geglycosyleerde hemoglobinegehalte was -2,01 procentpunt, -2,24 procentpunt en -2,30 procentpunt met respectievelijk 5 mg, 10 mg en 15 mg tirzepatide, en -1,86 procentpunt met semaglutide
    
    
  • de afname in lichaamsgewicht was groter met tirzepatide dan met semaglutide (kleinste-kwadratengemiddelde geschatte behandelingsverschillen, respectievelijk -1,9 kg, -3,6 kg en -5,5 kg; P<0,001 voor alle vergelijkingen)
    
    
  • De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal en waren voornamelijk licht tot matig ernstig in de tirzepatide- en semaglutidegroepen (misselijkheid, respectievelijk 17 tot 22% en 18%; diarree, respectievelijk 13 tot 16% en 12%; en braken, respectievelijk 6 tot 10% en 8%). Van de patiënten die tirzepatide kregen, werd hypoglykemie (bloedglucosespiegel, <54 mg per deciliter) gemeld bij 0,6% (5 mg groep), 0,2% (10 mg groep), en 1,7% (15 mg groep); hypoglykemie werd gemeld bij 0,4% van degenen die semaglutide kregen.
    
    
  • Er werd geconcludeerd dat bij patiënten met type 2-diabetes, tirzepatide niet inferieur en superieur was aan semaglutide met betrekking tot de gemiddelde verandering in de geglycosyleerde hemoglobinespiegel vanaf de uitgangswaarde tot 40 weken.
    
    
• tirzepatide voor gewichtsverlies
  • in SURMOUNT-1
    • dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek
    • 2539 volwassenen met een body-mass index (BMI; het gewicht in kilo's gedeeld door het kwadraat van de lengte in meters) van 30 of meer, of 27 of meer en ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie, met uitzondering van diabetes, in een 1:1:1:1 ratio toegewezen om eenmaal per week, subcutaan tirzepatide (5 mg, 10 mg, of 15 mg) of placebo te ontvangen gedurende 72 weken, inclusief een 20 weken durende periode van dosisescalatie.
      • bij aanvang was het gemiddelde lichaamsgewicht 104,8 kg, de gemiddelde BMI 38,0 en 94,5% van de deelnemers had een BMI van 30 of hoger
      • de gemiddelde procentuele verandering in gewicht op week 72 was -15,0% (95% betrouwbaarheidsinterval [CI], -15,9 tot -14,2) met wekelijkse doses tirzepatide van 5 mg, -19,5% (95% CI, -20,4 tot -18,5) met doses van 10 mg, en -20,9% (95% CI, -21,8 tot -19,9) met doses van 15 mg en -3,1% (95% CI, -4,3 tot -1,9) met placebo (P<0,001 voor alle vergelijkingen met placebo)
      • 50% (95% CI, 46 tot 54) en 57% (95% CI, 53 tot 61) van de deelnemers in de 10-mg en 15-mg groepen hadden een afname in lichaamsgewicht van 20% of meer
      • de meest voorkomende bijwerkingen van tirzepatide waren gastro-intestinaal en de meeste waren licht tot matig ernstig en traden voornamelijk op tijdens de dosisescalatie
      • De auteurs van het onderzoek concludeerden:
        • "...In dit 72 weken durende onderzoek bij deelnemers met obesitas zorgden 5 mg, 10 mg of 15 mg tirzepatide eenmaal per week voor een aanzienlijke en aanhoudende afname van het lichaamsgewicht..."
  • in SURMOUNT-2
    • 72 weken durend onderzoek bij volwassenen met obesitas en type 2 diabetes
      • eenmaal per week tirzepatide 10 mg en 15 mg zorgden voor een aanzienlijke afname van het lichaamsgewicht (4)
        • de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht op week 72 met tirzepatide 10 mg en 15 mg was respectievelijk -12,8% en -14,7%, en -3,2% met placebo
  • in de SURMOUNT-J
    • studie waarin het gebruik van tirzepatide werd onderzocht voor de behandeling van Japanse patiënten met obesitas (BMI ≥25 kg/m2 met overmatige vetophoping) zoals gedefinieerd door de Japanse vereniging voor de studie van obesitas.
    • gerandomiseerde gecontroleerde studie (n=267 patiënten met BMI >/= 25 kg/m2) werd aangetoond dat na 72 weken het placebogecorrigeerde lichaamsgewichtsverlies 16,1% (95%CI: 13,5 tot 18,75) bedroeg in de 10mg wekelijkse groep en 21,1% (18,5 tot 23,6%) in de 15mg wekelijkse groep.

In het VK, is tirzepatide nu goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen met een BMI van 30 kg/m² of meer (obesitas), evenals bij mensen met een BMI tussen 27-30 kg/m² (overgewicht) die ook gewichtgerelateerde gezondheidsproblemen hebben zoals prediabetes, hoge bloeddruk, hoog cholesterol of hartproblemen. (5)

• vrouwelijke patiënten met obesitas of overgewicht die orale anticonceptiemiddelen gebruiken, wordt geadviseerd een barrièremethode te gebruiken of over te schakelen op een niet-orale anticonceptiemethode gedurende 4 weken na het starten van tirzepatide en gedurende 4 weken na elke dosisverhoging, omdat het de werkzaamheid van de anticonceptiepil kan beïnvloeden.
• de startdosis is 2,5 mg eenmaal per week gedurende vier weken, oplopend tot 5 mg eenmaal per week
• de dosis kan dan met tussenpozen van minstens 4 weken worden verhoogd tot de maximale dosis van 15 mg eenmaal per week.

In een review werd opgemerkt (2):

• Tirzepatide is een nieuwe op incretine gebaseerde therapie voor T2DM
  • toonde robuuste reducties van HbA1c (-1,94%), FSG (-54,7 mg/dl) en lichaamsgewicht (-8,5 kg), zonder een verhoogd risico op hypoglykemie.
  • bij de hoogste dosis (15 mg) verminderde tirzepatide: HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) en lichaamsgewicht (-8,6 kg).

Gewichtsverandering in vergelijking met voortzetting of stopzetting van de behandeling met tirzepatide (7):

• na 36 weken open-label maximaal getolereerde dosis tirzepatide (10 of 15 mg) ondergingen volwassenen (n = 670) met obesitas of overgewicht (zonder diabetes) een gemiddelde gewichtsvermindering van 20,9%.
• vanaf de randomisatie (in week 36), degenen die overschakelden op placebo ondervonden een gewichtstoename van 14% en degenen die tirzepatide bleven gebruiken ondervonden een extra gewichtsvermindering van 5,5% tijdens de 52 weken durende dubbelblinde periode
• na het bereiken van een klinisch significante gewichtsvermindering tijdens een tirzepatide lead-in behandelingsperiode van 36 weken, toonden volwassenen met obesitas of overgewicht die de behandeling met tirzepatide in de maximaal getolereerde dosis voortzetten gedurende nog eens 52 weken, superieure gewichtsbehoud en voortdurende gewichtsvermindering in vergelijking met degenen die overschakelden op placebo

Tirzepatide versus semaglutide in SURMOUNT-5 (8)

• in een open-label fase IIIb-onderzoek (SURMOUNT-5; n=751) ging tirzepatide gepaard met een groter gewichtsverlies dan semaglutide in week 72 (kleinste kwadraten gemiddelde procentuele gewichtsverandering: -20,2% [95% CI -21,4 tot -19,1] vs -13,7% [-14,9 tot -12,6]; P<0,001) bij volwassenen zonder diabetes.

NICE heeft verklaard dat (9):

• Tirzepatide wordt aanbevolen als een optie voor het beheersen van overgewicht en obesitas, naast een caloriearm dieet en meer lichaamsbeweging bij volwassenen, alleen als ze:
  • een initiële body mass index (BMI) van ten minste 35 kg/m2 en
  • ten minste 1 gewichtsgerelateerde comorbiditeit

• een lagere BMI-drempel gebruiken (gewoonlijk verminderd met 2,5 kg/m2) voor mensen met een Zuid-Aziatische, Chinese, andere Aziatische, Midden-Oosterse, Zwart-Afrikaanse of Afrikaans-Caribische etnische achtergrond
• als minder dan 5% van het oorspronkelijke gewicht is verloren na 6 maanden op de hoogste getolereerde dosis, beslissen of de behandeling wordt voortgezet, rekening houdend met de voordelen en risico's van de behandeling voor de persoon

Risico op pancreatitis:

• de productinformatie voor alle Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten en dubbele GLP-1/glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)-receptoragonisten (dulaglutide, exenatide, liraglutide, semaglutide en tirzepatide) is bijgewerkt om het potentiële risico van ernstige acute pancreatitis met deze producten te benadrukken, waaronder zeldzame meldingen van necrotiserende en fatale pancreatitis (10)
  • acute pancreatitis is een erkende bijwerking van GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten
    • hoewel de algehele frequentie ongebruikelijk blijft, is uit ervaring na het in de handel brengen gebleken dat enkele zeldzame meldingen van acute pancreatitis bijzonder ernstig waren, waaronder necrotiserende en fatale pancreatitis

Referentie:

1. Frias JP et al;SURPASS-2 Onderzoekers. Tirzepatide versus semaglutide eenmaal per week bij patiënten met type 2-diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Phase II/III Trials. Pharmaceuticals (Bazel). 2021;14(10):991. Gepubliceerd 2021 sep 28. doi:10.3390/ph14100991
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub ahead of print. PMID: 35658024
4. Garvey WT et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 26 juni 2023
5. MHRA (8 november 2023). MHRA geeft vergunning voor diabetesmedicijn Mounjaro (tirzepatide) voor gewichtsbeheersing en gewichtsverlies
6. Kadowaki T et al. Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384 - 396.
7. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. Online gepubliceerd op 11 december 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
8. Aronne LJ et al. Tirzepatide in vergelijking met semaglutide voor de behandeling van obesitas. NEJM 11 mei 2025
9. NICE (december 2024). Tirzepatide voor de behandeling van overgewicht en obesitas.
10. MHRA. GLP-1 receptor agonisten en dual GLP-1/GIP receptor agonisten: versterkte waarschuwingen voor acute pancreatitis, inclusief necrotiserende en fatale gevallen. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.