Tirzepatide - um agonista duplo dos receptores de GIP e GLP-1 (GLP1)

Os agonistas dos receptores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são uma opção de tratamento eficaz para doentes com diabetes tipo 2

• actuam estimulando a secreção de insulina em estados hiperglicémicos, suprimindo a secreção de glucagon em estados hiperglicémicos ou euglicémicos, atrasando o esvaziamento gástrico, diminuindo o apetite e reduzindo o peso corporal

Tirzepatide

• é um agonista duplo do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose e do recetor GLP-1
• a estrutura baseia-se principalmente na sequência de aminoácidos do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose e inclui uma fração de diácidos gordos C20
  • uma fração de diácido gordo C20 que prolonga a duração da ação, permitindo assim a administração subcutânea uma vez por semana
• é um péptido sintético de 39 aminoácidos com atividade agonista nos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), com maior afinidade para o recetor do GIP
• o GIP, ao contrário do GLP-1, é glucagonotrópico de uma forma dependente da glucose
• a eficácia e a segurança da tirzepatide, administrada uma vez por semana, foram comparadas com a semaglutide, um agonista seletivo do recetor GLP-1 (1)
  • a alteração média estimada do nível de hemoglobina glicada em relação à linha de base foi de -2,01 pontos percentuais, -2,24 pontos percentuais e -2,30 pontos percentuais com 5 mg, 10 mg e 15 mg de tirzepatide, respetivamente, e -1,86 pontos percentuais com semaglutide
    
    
  • as reduções no peso corporal foram maiores com tirzepatide do que com semaglutide (diferença de tratamento estimada média de mínimos quadrados, -1,9 kg, -3,6 kg e -5,5 kg, respetivamente; P<0,001 para todas as comparações)
    
    
  • os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais e foram principalmente de gravidade ligeira a moderada nos grupos tirzepatide e semaglutide (náuseas, 17 a 22% e 18%; diarreia, 13 a 16% e 12%; e vómitos, 6 a 10% e 8%, respetivamente). Dos doentes que receberam tirzepatide, foi notificada hipoglicemia (nível de glucose no sangue <54 mg por decilitro) em 0,6% (grupo de 5 mg), 0,2% (grupo de 10 mg) e 1,7% (grupo de 15 mg); foi notificada hipoglicemia em 0,4% dos que receberam semaglutide
    
    
  • Concluiu-se que, em doentes com diabetes tipo 2, o tirzeptido foi não inferior e superior ao semaglutido no que respeita à alteração média do nível de hemoglobina glicada desde o início até às 40 semanas
    
    
• tirzepatide para perda de peso
  • no estudo SURMOUNT-1
    • ensaio controlado, aleatório e em dupla ocultação
    • atribuiu a 2539 adultos com um índice de massa corporal (IMC; o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) de 30 ou mais, ou 27 ou mais e pelo menos uma complicação relacionada com o peso, excluindo a diabetes, numa proporção de 1:1:1:1:1 para receberem tirzepatide subcutâneo (5 mg, 10 mg ou 15 mg) uma vez por semana ou placebo durante 72 semanas, incluindo um período de escalonamento da dose de 20 semanas
      • na linha de base, o peso corporal médio era de 104,8 kg, o IMC médio era de 38,0 e 94,5% dos participantes tinham um IMC de 30 ou superior
      • a variação percentual média do peso na semana 72 foi de -15,0% (intervalo de confiança [IC] de 95%, -15,9 a -14,2) com doses semanais de 5 mg de tirzepatide, -19,5% (IC de 95%, -20,4 a -18,5) com doses de 10 mg, e -20,9% (IC de 95%, -21,8 a -19,9) com doses de 15 mg e -3,1% (IC de 95%, -4,3 a -1,9) com placebo (P<0,001 para todas as comparações com placebo)
      • 50% (95% CI, 46 a 54) e 57% (95% CI, 53 a 61) dos participantes nos grupos de 10 mg e 15 mg tiveram uma redução no peso corporal de 20% ou mais
      • os eventos adversos mais comuns com tirzepatide foram gastrointestinais, e a maioria foi de gravidade leve a moderada, ocorrendo principalmente durante o escalonamento da dose
      • os autores do estudo concluíram:
        • "Neste ensaio de 72 semanas em participantes com obesidade, 5 mg, 10 mg ou 15 mg de tirzepatide uma vez por semana proporcionaram reduções substanciais e sustentadas no peso corporal..."
  • em SURMOUNT-2
    • Ensaio de 72 semanas em adultos com obesidade e diabetes tipo 2
      • 10 mg e 15 mg de tirzepatide uma vez por semana proporcionaram uma redução substancial do peso corporal (4)
        • a variação média do peso corporal na semana 72 com tirzepatide 10 mg e 15 mg foi de -12,8% e -14,7%, respetivamente, e de -3,2% com placebo
  • no estudo SURMOUNT-J
    • estudo que investigou a utilização de tirzepatide para o tratamento de doentes japoneses com obesidade (IMC ≥25 kg/m2 com acumulação excessiva de gordura), tal como definido pela Sociedade Japonesa para o Estudo da Obesidade
    • num ensaio clínico aleatório (n=267 doentes com IMC >/= 25 kg/m2), foi demonstrado que, após 72 semanas, a perda de peso corporal ajustada por placebo foi de 16,1% (IC 95%: 13,5 a 18,75) no grupo de 10 mg por semana e de 21,1% (18,5 a 23,6%) no grupo de 15 mg por semana

No Reino Unido, a tirzepatide está agora aprovada para utilização em adultos com um IMC de 30kg/m² ou mais (obesidade), bem como aqueles com um IMC entre 27-30kg/m² (excesso de peso) que também têm problemas de saúde relacionados com o peso, tais como pré-diabetes, tensão arterial elevada, colesterol elevado ou problemas cardíacos (5)

• é aconselhado que as mulheres obesas ou com excesso de peso que utilizam contraceptivos orais devem considerar a utilização de um método contracetivo de barreira ou a mudança para um método contracetivo não oral durante 4 semanas após o início da tirzepatide e durante 4 semanas após cada aumento da dose, uma vez que pode afetar a eficácia da pílula contraceptiva
• a dose inicial é de 2,5 mg uma vez por semana durante quatro semanas, aumentando para 5 mg uma vez por semana
• a dose pode então ser aumentada em intervalos de pelo menos 4 semanas até à dose máxima de 15mg uma vez por semana

Uma revisão observou (2):

• A tirzepatide é uma nova terapia baseada na incretina para a DMT2
  • mostrou reduções robustas de HbA1c (-1,94%), FSG (-54,7 mg/dl) e peso corporal (-8,5 kg), sem um aumento do risco de hipoglicemia
  • na dose mais elevada (15 mg), a tirzepatide reduziu HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl) e peso corporal (-8,6 kg)

Alteração de peso em comparação com a continuação ou interrupção do tratamento com tirzepatide (7):

• após 36 semanas de tratamento aberto com a dose máxima tolerada de tirzepatide (10 ou 15 mg), os adultos (n = 670) com obesidade ou excesso de peso (sem diabetes) registaram uma redução média de peso de 20,9%
• a partir da aleatorização (na semana 36), os que mudaram para placebo registaram uma recuperação de peso de 14% e os que continuaram a tomar tirzepatide registaram uma redução de peso adicional de 5,5% durante o período de dupla ocultação de 52 semanas
• depois de alcançar uma redução de peso clinicamente significativa durante um período de tratamento inicial de 36 semanas com tirzepatide, os adultos com obesidade ou excesso de peso que continuaram o tratamento com a dose máxima tolerada de tirzepatide durante 52 semanas adicionais demonstraram uma manutenção de peso superior e uma redução de peso continuada em comparação com os que mudaram para o placebo

Tirzepatide versus semaglutide no SURMOUNT-5 (8)

• num estudo aberto de Fase IIIb (SURMOUNT-5; n=751), a tirzepatide foi associada a uma maior perda de peso do que a semaglutide na semana 72 (variação percentual média dos mínimos quadrados no peso: -20,2% [95% CI -21,4 a -19,1] vs -13,7% [-14,9 a -12,6]; P<0,001) em adultos sem diabetes.

O NICE declarou que (9):

• A tirzepatide é recomendada como uma opção para gerir o excesso de peso e a obesidade, juntamente com uma dieta hipocalórica e o aumento da atividade física em adultos, apenas se estes tiverem
  • um índice de massa corporal (IMC) inicial de pelo menos 35 kg/m2 e
  • pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso

• utilizar um limiar de IMC mais baixo (normalmente reduzido em 2,5 kg/m2) para pessoas de origem étnica sul-asiática, chinesa, de outros países asiáticos, do Médio Oriente, da África negra ou das Caraíbas africanas
• se menos de 5% do peso inicial tiver sido perdido após 6 meses com a dose mais elevada tolerada, decidir se o tratamento deve ser continuado, tendo em conta os benefícios e os riscos do tratamento para a pessoa

Risco de pancreatite:

• a informação sobre o produto para todos os agonistas dos receptores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e agonistas duplos dos receptores do GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) (dulaglutido, exenatido, liraglutido, semaglutido e tirzeptido) foi actualizada para realçar o risco potencial de pancreatite aguda grave com estes produtos, incluindo relatos raros de pancreatite necrosante e fatal (10)
  • a pancreatite aguda é um efeito secundário reconhecido dos agonistas dos receptores GLP-1 e dos agonistas duplos dos receptores GLP-1/GIP
    • embora a frequência global continue a ser pouco frequente, a experiência pós-comercialização demonstrou que algumas notificações raras de pancreatite aguda foram particularmente graves, incluindo pancreatite necrosante e fatal

Referência:

1. Frias JP et al;SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Eficácia e Segurança do Tirzepatide em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Phase II/III Trials (Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios aleatórios de fase II/III). Pharmaceuticals (Basileia). 2021;14(10):991. Publicado em 28 de setembro de 2021. doi:10.3390/ph14100991
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; Investigadores SURMOUNT-1. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (Tirzepatide uma vez por semana para o tratamento da obesidade). N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub antes da impressão. PMID: 35658024
4. Garvey WT et al. Tirzepatide uma vez por semana para o tratamento da obesidade em pessoas com diabetes tipo 2 (SURMOUNT-2): um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, fase 3. Lancet 26 de junho de 2023
5. MHRA (8 de novembro de 2023). MHRA autoriza o medicamento para diabetes Mounjaro (tirzepatide) para controlo de peso e perda de peso
6. Kadowaki T et al. Eficácia e segurança do tirzepatide uma vez por semana em doentes japoneses com obesidade (SURMOUNT-J): um ensaio de fase 3 multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384 - 396.
7. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Tratamento contínuo com Tirzepatide para manutenção da redução de peso em adultos com obesidade: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. Publicado online em 11 de dezembro de 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
8. Aronne LJ et al. Tirzepatide em comparação com Semaglutide para o tratamento da obesidade. NEJM 11 de maio de 2025
9. NICE (dezembro de 2024). Tirzepatide para controlar o excesso de peso e a obesidade.
10. MHRA. Agonistas do recetor GLP-1 e agonistas duplos do recetor GLP-1/GIP: advertências reforçadas sobre pancreatite aguda, incluindo casos necrosantes e fatais. Atualização de Segurança de Medicamentos 2026; 19 (6): 3.