Ezetimiba

A ezetimiba pertence a uma classe de compostos hipolipemiantes que são inibidores da absorção do colesterol. Inibe seletivamente a absorção intestinal do colesterol e dos esteróis vegetais relacionados. São descritas algumas caraterísticas deste agente:

• A ezetimiba localiza-se na borda em escova do intestino delgado e inibe a absorção de colesterol, resultando assim numa redução do transporte intestinal de colesterol para o fígado. A ezetimiba não aumenta a secreção de ácidos biliares (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese de colesterol pelo fígado (como as estatinas)
• ao contrário dos sequestrantes dos ácidos biliares e do orlistato, a ezetimiba inibe seletivamente a absorção do colesterol alimentar e biliar sem interferir com a absorção dos ácidos gordos e das vitaminas lipossolúveis
  • a proteína Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) parece desempenhar um papel crítico na absorção intestinal. A insensibilidade total dos ratinhos sem NPC1L1 à ezetimiba sugere que a NPC1L1 ou uma proteína associada pode ser o alvo molecular deste medicamento (1)
• A ezetimiba sofre glucuronidação na parede intestinal e é devolvida ao local de ação intestinal através da circulação entero-hepática. A glucuronidação parece aumentar o tempo de permanência no intestino, minimizando a exposição sistémica
• a ezetimiba não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450 e, por conseguinte, não interage com medicamentos que são metabolizados por este sistema
• como monoterapia, o tratamento com ezetimiba resultou em reduções do colesterol LDL, para além das conseguidas apenas com a dieta (2):
  • uma análise conjunta de dois estudos de fase II
    • um total de 432 pacientes foram incluídos nesta análise conjunta, 243 no estudo A e 189 no estudo B
    • As doses de 5 e 10 mg de ezetimiba reduziram significativamente os níveis de colesterol LDL em 15,7% e 18,5%, respetivamente (P < 0,01 vs placebo) e aumentaram significativamente os níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (hDL-C) em 2,9% e 3,5%, respetivamente (P < 0,05 vs placebo). Foi observada uma redução dos níveis plasmáticos de TG (P = NS)
• terapia combinada com uma estatina
  • existem provas de que a terapêutica combinada com 10 mg de ezetimiba e 10 mg de sinvastatina conduziu a uma redução adicional dos níveis de colesterol LDL de 17% em comparação com o tratamento com sinvastatina 10 mg isolada (3) (note-se que, geralmente, a duplicação da dose de uma estatina apenas resulta numa redução adicional de 6% do colesterol LDL (4))
    • na revisão do NICE (5), o grupo de avaliação efectuou uma meta-análise dos cinco estudos identificados (6 a 8 semanas de duração) e comunicou a alteração percentual média dos perfis lipídicos a partir do momento em que o ezetimiba foi adicionado à estatina, expressa em proporção do colesterol pós-estatina
      • os resultados mostraram que a adição de ezetimiba à terapia com estatina reduziu as concentrações de colesterol LDL em 23,2% (IC 95%, 24,3 a 22,1) mais do que a terapia com estatina isoladamente
• terapia combinada com estatina e ezetimiba após enfarte do miocárdio (MI) (6):
  • a análise (n=35.826) revelou que o início tardio ou a ausência de ezetimiba, em comparação com o início precoce, aumentou o risco de MACE aos 3 anos em 0,7% (IC 95% -0,2% a 1,3%;P=0,18) e 1,9% (0,8%-3,1%;P<0,01), respetivamente
  • os autores do estudo concluem que a terapia combinada precoce com estatinas e ezetimiba deve ser o tratamento padrão

Notas:

• O NICE emitiu orientações sobre a utilização de ezetimiba (5).
  • resumo dos pontos da orientação:
    • A monoterapia com ezetimiba é recomendada como opção para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (heterozigótica-familiar ou não-familiar) que, de outra forma, poderiam iniciar a terapêutica com estatinas, mas que não o podem fazer devido a contra-indicações à terapêutica inicial com estatinas
    • a monoterapia com ezetimiba é recomendada como opção para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (heterozigótica-familiar ou não-familiar) intolerantes à terapêutica com estatinas
    • a ezetimiba, co-administrada com a terapêutica inicial com estatinas, é recomendada como opção para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (heterozigótica-familiar ou não familiar) que tenham iniciado a terapêutica com estatinas quando
      • a concentração sérica de colesterol total ou de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não está adequadamente controlada, quer após a titulação adequada da dose da terapêutica inicial com estatinas, quer porque a titulação da dose é limitada pela intolerância à terapêutica inicial com estatinas e
      • está a ser considerada a mudança da terapia inicial com estatina para uma estatina alternativa
    • quando tiver sido tomada a decisão de tratar com ezetimiba co-administrada com uma estatina, a ezetimiba deve ser prescrita com base no custo de aquisição mais baixo
    • para efeitos das presentes orientações, o controlo adequado das concentrações de colesterol deve basear-se numa avaliação individualizada do risco, de acordo com as orientações nacionais sobre a gestão das doenças cardiovasculares para as populações relevantes
    • para efeitos do presente guia, a intolerância à terapêutica inicial com estatinas deve ser definida como a presença de efeitos adversos clinicamente significativos da terapêutica com estatinas que se considere representarem um risco inaceitável para o doente ou que possam comprometer o cumprimento da terapêutica. Os efeitos adversos incluem a evidência de dores musculares de início recente (frequentemente associadas a níveis de enzimas musculares no sangue indicativos de lesões musculares), perturbações gastrointestinais significativas ou alterações das provas de função hepática
• um MeReC extra analisou a utilização de ezetimiba e declarou (7)
  • a ezetimiba está autorizada para utilização na hipercolesterolemia primária (heterozigótica-familiar e não familiar), ou seja, em doentes com concentrações elevadas (indefinidas) de colesterol não devidas a uma causa subjacente
  • os dados de ensaios clínicos mostraram que a ezetimiba reduz os níveis de colesterol, mas não existem estudos de resultados publicados que examinem se reduz os resultados de morbilidade ou mortalidade, como ataques cardíacos ou mortes cardiovasculares
  • a ezetimiba não está autorizada para a prevenção primária ou secundária de acontecimentos cardiovasculares
  • os resultados do estudo ENHANCE não mostraram benefícios para a combinação de ezetimiba 10 mg mais sinvastatina 80 mg em comparação com a sinvastatina 80 mg isolada na espessura da íntima média da artéria carótida.

Nota - se a monoterapia com ezetimiba não reduzir suficientemente o colesterol LDL, pode ser adicionado ácido bempedóico (8)

O resumo das caraterísticas do produto deve ser consultado antes de prescrever este medicamento.

Referências:

1. Altman SW et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004 Feb 20;303(5661):1201-4.
2. Eficácia e tolerabilidade da ezetimiba em doentes com hipercolesterolemia primária: análise conjunta de dois estudos de fase II. Clin Ther. 2001 Aug;23(8):1209-30.
3. Interação farmacodinâmica entre o novo inibidor seletivo da absorção do colesterol, ezetimiba, e a sinvastatina. Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep;54(3):309-19.
4. Knopp RH. Tratamento medicamentoso dos distúrbios lipídicos. N Engl J Med 1999;341:498-511.
5. NICE. Ezetimiba para o tratamento da hipercolesterolemia primária heterozigótica-familiar e não-familiar. Guia de avaliação tecnológica TA385. Publicado em fevereiro de 2016
6. Leosdottir M et al. Iniciação precoce de ezetimiba após enfarte do miocárdio protege contra resultados cardiovasculares posteriores no registo SWEDEHEART. JACC abril de 2025.
7. MeReC Extra (2008);32.
8. NICE. Ácido bempedóico com ezetimiba para o tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista. NICE Technology appraisal guidance TA694. Publicado em abril de 2021.