Miméticos de las incretinas

• El primer medicamento antidiabético basado en la hormona incretina péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) se autorizó en 2005 (exenatida) como tratamiento complementario en pacientes diabéticos en los que habían fracasado la sulfonilurea, la metformina o ambas
• Desde la exenatida, se han introducido en el Reino Unido otros miméticos de las incretinas. La liraglutida está disponible para su prescripción en una formulación de una toma diaria. También existe una formulación de exenatida de una toma semanal, así como otros miméticos de las incretinas de una toma semanal: la dulaglutida y la semaglutida.
  
  
  • La capacidad del GLP-1 para aumentar la masa de células ß pancreáticas podría retrasar la progresión de la enfermedad; sin embargo, solo varios años de tratamiento en seres humanos confirmarán la eficacia a largo plazo de los miméticos y potenciadores del GLP-1 sobre el control glucémico
  • El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son «hormonas incretinas» liberadas por el intestino tras una comida y son responsables del 70 % de la secreción de insulina posprandial
    • El GLP-1, un péptido de 31 aminoácidos, se escinde del proglucagón en las células L del tracto gastrointestinal (y en las neuronas del rombencéfalo y el hipotálamo)
    • Se secreta en respuesta a la ingesta de alimentos (estimulación luminal directa y neuronal indirecta)
    • En los pacientes diabéticos se produce una alteración de la secreción de GLP-1 y de la acción del GIP; el efecto de las incretinas se reduce al 30 %
    • El GLP-1 estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa
    • El GLP-1 reduce la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa
    • retrasa el vaciamiento gástrico, reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal
    • El GLP-1 puede aumentar la masa de células ß pancreáticas mediante la estimulación de la proliferación y la neogénesis de estas células en roedores sanos y diabéticos
    • El GIP
      • tiene un efecto insulinotrópico similar al del GLP-1 a concentraciones de glucosa comprendidas entre 5,5 mM y 7,8 mM
      • El GIP no inhibe la secreción de glucagón, y se desconocen sus efectos sobre el comportamiento alimentario, si es que los hay
    • En conjunto, estas características hacen que el GLP-1 resulte más atractivo que el GIP como diana para el tratamiento de la diabetes tipo 2
      • El GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV)
        • Por lo tanto, se adoptaron dos enfoques para aprovechar el efecto de las incretinas:
          • el desarrollo de análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1) resistentes a la degradación por la DPPIV o el desarrollo de inhibidores de la DPPIV
            
  • Los análogos del GLP-1 (miméticos del GLP-1)
    • provocan un retraso en el vaciamiento gástrico y una pérdida de peso corporal
    • tras la inyección subcutánea de miméticos del GLP-1 se pueden alcanzar concentraciones circulantes de GLP-1 que provocan náuseas, pero esto no ocurre con los inhibidores de la DPPIV
    • Los miméticos del GLP-1, que ralentizan el vaciamiento gástrico, podrían no solo reducir el grado y la velocidad de absorción de los nutrientes, sino también los de los fármacos administrados por vía oral; por lo tanto, deben utilizarse con precaución en pacientes que reciban medicación oral que requiera una rápida absorción gastrointestinal y concentraciones umbral para su eficacia
    • La principal ventaja de los miméticos del GLP-1 es que favorecen la pérdida de peso, además de mejorar el control glucémico
      
      
  • Enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y miméticos del GLP-1:
    • una revisión (11 ECA; 85 373 pacientes) reveló que los agonistas del receptor del GLP-1 reducen significativamente los eventos renales clínicamente importantes, la insuficiencia renal y los eventos cardiovasculares. No se observaron diferencias en el riesgo de eventos adversos graves entre los agonistas del GLP-1 y el placebo (RR 0,95; IC del 95 %: 0,90-1,01) (2):
      • los autores del estudio concluyeron que:
        • la evidencia de que los agonistas del receptor del GLP-1 reducen significativamente los eventos renales clínicamente relevantes, la insuficiencia renal y los eventos cardiovasculares
    • un metaanálisis adicional sobre los agonistas del receptor del GLP-1 de acción prolongada y los agonistas orales del receptor del GLP-1 en personas con diabetes tipo 2 (3)
      • incluyó datos del ensayo Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial (SOUL) (semaglutida oral) y del ensayo Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW)
      • reveló que los agonistas del receptor del GLP-1 de acción prolongada redujeron la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) (HR 0,86 [IC del 95 %: 0,81 a 0,90]), las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (0,86 [0,79 a 0,93]), los eventos renales (0,83 [0,75 a 0,92]) y la mortalidad por todas las causas (0,88 [0,82 a 0,93])

Notas:

• pancreatitis
  • la información sobre el producto de todos los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y de los agonistas duales del receptor del GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) (dulaglutida, exenatida, liraglutida, semaglutida y tirzepatida) se ha actualizado para destacar el riesgo potencial de pancreatitis aguda grave asociado a estos productos, incluidos casos raros de pancreatitis necrotizante y mortal (4)
    • La pancreatitis aguda es un efecto adverso reconocido de los agonistas del receptor del GLP-1 y de los agonistas duales del receptor del GLP-1/GIP
      • aunque la frecuencia global sigue siendo poco común, la experiencia posterior a la comercialización ha demostrado que algunos casos raros de pancreatitis aguda han sido especialmente graves, incluyendo pancreatitis necrotizante y mortal
        
        
• Agonistas del receptor del GLP-1: se han notificado casos de cetoacidosis diabética cuando se redujo rápidamente o se suspendió la insulina administrada de forma concomitante (5)
  • Se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes tipo 2 que recibían una combinación de un agonista del receptor del GLP-1 e insulina y a quienes se les redujeron rápidamente o se les suspendió la dosis de insulina concomitante. Los agonistas del receptor del GLP-1 no son sustitutos de la insulina, y cualquier reducción de la insulina debe realizarse de forma gradual, con un autocontrol cuidadoso de la glucosa. La suspensión o reducción brusca de las dosis de insulina puede dar lugar a un control glucémico deficiente, con riesgo de cetoacidosis diabética
    
    
• Agonistas del receptor del GLP-1 y metformina
  • Un análisis (n = 16 996) de cuatro ensayos clínicos que investigaban los agonistas del receptor del GLP-1 (RA) reveló que el uso concomitante de metformina no aumentó el porcentaje de pacientes que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales ni su gravedad durante el inicio o la interrupción del tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1 (6)
    
    
• Agonistas del receptor del GLP-1 y retinopatía diabética
  • Los datos sugieren que la relación más marcada entre el tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1 y el empeoramiento precoz de la retinopatía tras el inicio del tratamiento se debe a su efecto sobre la HbA1c (7)
    
    
• Los agonistas del receptor del GLP-1 y la pérdida muscular
  • Los estudios sugieren que la pérdida muscular asociada a estos medicamentos (indicada por la disminución de la masa libre de grasa [FFM]) oscila entre el 25 % y el 39 % del peso total perdido a lo largo de un periodo de 36 a 72 semanas (8)
    • esta pérdida muscular sustancial puede atribuirse en gran medida a la magnitud de la pérdida de peso, más que a un efecto independiente de los agonistas del receptor del GLP-1, aunque esta hipótesis debe someterse a prueba
    • En comparación, los estudios de restricción calórica no farmacológica con magnitudes de pérdida de peso menores dan lugar a pérdidas de MFF del 10 al 30 %
      
• Pérdida de cabello y miméticos del GLP-1
  • Un estudio de historias clínicas electrónicas reveló que el uso de agonistas del receptor del GLP-1 se asociaba con un mayor riesgo de alopecia que el uso de inhibidores de SGLT-2 (HR 1,37, IC del 95 %: 1,08-1,73) o de los inhibidores de la DPP-4 (1,68; 1,28-2,20) (9)
    • Sin embargo, el riesgo absoluto es bajo

Referencia:

1. Curr Opin Pharmacol. Dic. de 2006; 6(6): 598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Efectos de los agonistas del receptor del GLP-1 sobre los resultados de las enfermedades renales y cardiovasculares: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Lancet Diabetes & Endocrinology, 25 de noviembre de 2024.
3. Lee MMY et al., Investigadores del ensayo SOUL; Resultados cardiovasculares y renales y mortalidad con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) inyectables y orales de acción prolongada en personas con diabetes tipo 2: una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos aleatorizados. Diabetes Care 2025
4. MHRA (enero de 2026). Agonistas del receptor del GLP-1 y agonistas duales de los receptores del GLP-1 y del GIP: advertencias reforzadas sobre la pancreatitis aguda, incluidos los casos necrotizantes y mortales.
5. MHRA (junio de 2019). Agonistas del receptor del GLP-1: notificaciones de cetoacidosis diabética cuando se redujo rápidamente o se suspendió el tratamiento concomitante con insulina
6. Klein KR et al. Aparición de efectos adversos gastrointestinales al iniciar el tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1 junto con metformina: un análisis post hoc de los ensayos LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 y PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. Variación de la HbA1c y retinopatía diabética durante los ensayos de resultados cardiovasculares con agonistas del receptor del GLP-1: un metaanálisis y una metarregresión. Diabetes Care. Enero de 2021; 44(1):290-296.
8. Prado CM et al. La importancia de la musculatura: los efectos de la pérdida de peso inducida médicamente sobre el músculo esquelético. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785-78.
9. Tang H et al. Riesgo de pérdida de cabello asociado a los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 en adultos con diabetes tipo 2: emulación del ensayo Target. BMJ, 2026; 394: e100077.