Incretinemimetica

• Het eerste antidiabeticum op basis van het incretinehormoon glucagon-like peptide-1 (GLP-1) werd in 2005 goedgekeurd (exenatide) als aanvullende behandeling bij diabetespatiënten bij wie sulfonylureum, metformine of beide hadden gefaald.
• Sinds exenatide zijn er in het Verenigd Koninkrijk opeenvolgende incretinemimetica geïntroduceerd. Liraglutide kan worden voorgeschreven als een eenmaal daags preparaat. Er is ook een eenmaal wekelijks preparaat van exenatide beschikbaar, evenals de andere eenmaal wekelijkse incretinemimetica - dulaglutide en semaglutide.
  
  
  • het vermogen van GLP-1 om de alvleesklier ß-celmassa te vergroten zou de progressie van de ziekte kunnen vertragen - echter, alleen een behandeling van enkele jaren bij mensen zal de werkzaamheid op lange termijn van GLP-1 mimetica en versterkers op de glykemische controle bevestigen.
  • gastro-intestinaal glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) zijn 'incretinehormonen' die na een maaltijd uit de darm vrijkomen en verantwoordelijk zijn voor 70% van de insulinesecretie na de maaltijd
    • een peptide van 31 aminozuren - GLP-1 wordt gesplitst van proglucagon in L-cellen in het spijsverteringskanaal (en neuronen in de achterhersenen/hypothalamus)
    • wordt uitgescheiden als reactie op maaltijdinname (directe luminale en indirecte neuronale stimulatie)
    • de secretie van GLP-1 en de werking van GIP zijn verminderd bij diabetespatiënten - het incretine-effect is tot 30% verminderd
    • GLP-1 stimuleert de insulinesecretie, glucose-afhankelijk
    • GLP-1 vermindert de glucagonsecretie, glucose-afhankelijk
    • vertraagt maaglediging, vermindert voedselinname en lichaamsgewicht
    • GLP-1 kan de pancreas ß-celmassa vergroten door stimulatie van ß-celproliferatie en -neogenese bij gezonde en diabetische knaagdieren
    • GIP
      • heeft een vergelijkbaar insulinotroop effect als GLP-1 bij glucoseconcentraties tussen 5,5 mM en 7,8 mM
      • GIP onderdrukt de glucagonsecretie niet en als er effecten zijn op het eetgedrag, zijn die onbekend
    • Samen maken deze kenmerken GLP-1 aantrekkelijker dan GIP als doelwit voor de behandeling van diabetes type 2.
      • GLP-1 wordt snel afgebroken door dipeptidylpeptidase IV (DPPIV).
        • Daarom werden twee benaderingen om het incretine-effect te benutten ondernomen
          • ontwikkeling van GLP-1-analogen (GLP-1-mimetica) die resistent zijn tegen afbraak door DPPIV of de ontwikkeling van DPPIV-remmers
            
  • GLP-1-analogen (GLP-1-mimetica)
    • leiden tot vertraagde maaglediging, verlies van lichaamsgewicht
    • circulerende concentraties van GLP-1 die misselijkheid veroorzaken kunnen worden bereikt na subcutane injectie van GLP-1 mimetica, maar worden niet waargenomen bij DPPIV-remmers
    • GLP-1 mimetica, die de maaglediging vertragen, kunnen niet alleen de mate en snelheid van absorptie van voedingsstoffen verminderen, maar ook die van oraal toegediende geneesmiddelen - daarom met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen die een snelle gastro-intestinale absorptie en drempelconcentraties vereisen voor hun werkzaamheid
    • het belangrijkste voordeel van GLP-1 mimetica is de inductie van gewichtsverlies, naast verbeteringen in de glykemische controle
      
      
  • Hart- en vaatziekten, nierziekten en GLP-1-mimetica:
    • review (11 RCT's; 85.373 patiënten) toonde aan dat GLP-1-receptoragonisten klinisch belangrijke niergebeurtenissen, nierfalen en cardiovasculaire gebeurtenissen aanzienlijk verminderen. Geen verschil in risico op ernstige bijwerkingen tussen GLP-1's en placebo (RR 0,95, 95%CI 0,90-1,01) (2):
      • De auteurs van het onderzoek concludeerden dat:
        • bewijs dat GLP-1-receptoragonisten klinisch belangrijke niergebeurtenissen, nierfalen en cardiovasculaire gebeurtenissen aanzienlijk verminderen
    • een verdere meta-analyse van langwerkende GLP-1-receptoragonisten en orale GLP-1-receptoragonisten bij personen met type 2-diabetes (3)
      • bevatte gegevens van de Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL (SOUL) (orale semaglutide) en Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW) studie.
      • langwerkende GLP-1R-agonisten bleken de incidentie van MACE (HR 0,86 [95% CI 0,81 tot 0,90]), ziekenhuisopname voor hartfalen (0,86 [0,79 tot 0,93]), niergebeurtenissen (0,83 [0,75 tot 0,92]) en sterfte door alle oorzaken (0,88 [0,82 tot 0,93]) te verlagen.

Opmerkingen:

• pancreatitis
  • de productinformatie voor alle Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten en dubbele GLP-1/glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)-receptoragonisten (dulaglutide, exenatide, liraglutide, semaglutide en tirzepatide) is bijgewerkt om het potentiële risico van ernstige acute pancreatitis met deze producten te benadrukken, waaronder zeldzame meldingen van necrotiserende en fatale pancreatitis (4)
    • acute pancreatitis is een erkende bijwerking van GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten
      • hoewel de algemene frequentie ongebruikelijk blijft, is uit ervaring na het in de handel brengen gebleken dat enkele zeldzame meldingen van acute pancreatitis bijzonder ernstig waren, waaronder necrotiserende en fatale pancreatitis
        
        
• GLP-1-receptoragonisten: meldingen van diabetische ketoacidose wanneer gelijktijdig insuline snel werd verminderd of gestaakt (5)
  • diabetische ketoacidose is gemeld bij patiënten met type 2-diabetes die een combinatie gebruikten van een GLP-1 receptoragonist en insuline en bij wie de doses gelijktijdig gebruikte insuline snel werden verlaagd of stopgezet. GLP-1 receptor agonisten zijn geen vervanging voor insuline, en het afbouwen van insuline dient stapsgewijs te gebeuren met zorgvuldige zelfcontrole van de glucosewaarden. Abrupt staken of verlagen van de insulinedosering kan leiden tot slechte glykemische controle, met een risico op diabetische ketoacidose.
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en metformine
  • analyse (n=16.996) van vier klinische onderzoeken naar GLP-1 receptor agonisten (RA) toonde aan dat gelijktijdig gebruik van metformine het percentage patiënten dat GI-bijwerkingen ontwikkelde of de ernst daarvan niet verhoogde tijdens het starten of stoppen met GLP-1RA (6)
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en diabetische retinopathie
  • gegevens suggereren dat de sterkste relatie tussen de behandeling met GLP-1 receptoragonisten en vroegtijdige verslechtering van retinopathie na het starten met het geneesmiddel via hun invloed op HbA1c is (7)
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en spierverlies
  • studies suggereren dat spierverlies bij deze medicijnen (zoals aangegeven door afname van de vetvrije massa [FFM]) varieert van 25% tot 39% van het totale gewicht dat verloren is gegaan gedurende 36-72 weken (8)
    • dit aanzienlijke spierverlies kan grotendeels worden toegeschreven aan de omvang van het gewichtsverlies en niet aan een onafhankelijk effect van GLP-1 receptoragonisten, hoewel deze hypothese moet worden getest
    • ter vergelijking: niet-farmacologische calorierestrictiestudies met kleinere gewichtsverliezen resulteren in 10-30% FFM-verlies.

Referentie:

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes & Endocrinology 25 november 2024.
3. Lee MMY et al, SOUL Trial Investigators; Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality with Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken. Diabeteszorg 2025
4. MHRA (januari 2026).GLP-1 receptor agonisten en dual GLP-1/GIP receptor agonisten: versterkte waarschuwingen voor acute pancreatitis, inclusief necrotiserende en fatale gevallen.
5. MHRA (juni 2019). GLP-1-receptoragonisten: meldingen van diabetische ketoacidose wanneer gelijktijdig insuline snel werd verminderd of gestaakt
6. Klein KR et al. Occurrence of Gastrointestinal Adverse Events Upon GLP-1 Receptor Agonist Initiation With Concomitant Metformin Use: A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. HbA1c Change and Diabetic Retinopathy during GLP-1 Receptor Agonist Cardiovascular Outcome Trials: Een meta-analyse en meta-regressie. Diabetes Care. 2021 Jan;44(1):290-296.
8. Prado CM et al. Muscle matters: the effects of medically induced weight loss on skeletal muscle. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785-78.