Incretinemimetica

• Het eerste antidiabeticum op basis van het incretinehormoon glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) werd in 2005 goedgekeurd (exenatide) als aanvullende behandeling bij diabetespatiënten bij wie sulfonylureumderivaten, metformine of beide niet hadden gewerkt
• Sinds exenatide zijn er in het Verenigd Koninkrijk achtereenvolgens andere incretinemimetica op de markt gekomen. Liraglutide is verkrijgbaar als eenmaal daags toe te dienen preparaat. Er is ook een eenmaal per week toe te dienen preparaat van exenatide beschikbaar, evenals de andere eenmaal per week toe te dienen incretinemimetica: dulaglutide en semaglutide.
  
  
  • Het vermogen van GLP-1 om de massa van de ß-cellen in de alvleesklier te vergroten, zou de progressie van de ziekte kunnen vertragen – de langetermijneffectiviteit van GLP-1-mimetica en -versterkers op de bloedglucoseregulatie kan echter pas na meerdere jaren behandeling bij mensen worden bevestigd
  • gastro-intestinale glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) zijn ‘incretinehormonen’ die na een maaltijd vanuit de darm worden afgegeven en verantwoordelijk zijn voor 70% van de postprandiale insulinesecretie
    • GLP-1, een peptide van 31 aminozuren, wordt uit proglucagon gesplitst in L-cellen in het maag-darmkanaal (en in neuronen in de achterhersenen/hypothalamus)
    • uitgescheiden als reactie op de inname van voedsel (directe luminale en indirecte neuronale stimulatie)
    • bij diabetespatiënten is er sprake van een verminderde GLP-1-afgifte en een verminderde werking van GIP – het incretine-effect is gedaald tot 30%
    • GLP-1 stimuleert de insulinesecretie, glucoseafhankelijk
    • GLP-1 vermindert de glucagonsecretie, glucoseafhankelijk
    • vertraagt de maaglediging, vermindert de voedselinname en het lichaamsgewicht
    • GLP-1 kan de massa van de ß-cellen in de alvleesklier vergroten door de proliferatie en neogenese van ß-cellen te stimuleren bij gezonde en diabetische knaagdieren
    • GIP
      • heeft een vergelijkbaar insulinebevorderend effect als GLP-1 bij glucoseconcentraties tussen 5,5 mM en 7,8 mM
      • GIP remt de afscheiding van glucagon niet, en de eventuele effecten ervan op het eetgedrag zijn onbekend
    • Al met al maken deze kenmerken GLP-1 aantrekkelijker dan GIP als doelwit voor de behandeling van type 2-diabetes
      • GLP-1 wordt snel afgebroken door dipeptidylpeptidase IV (DPPIV)
        • daarom werden twee benaderingen voor het benutten van het incretine-effect gevolgd:
          • de ontwikkeling van GLP-1-analogen (GLP-1-mimetica) die resistent zijn tegen afbraak door DPPIV, of de ontwikkeling van DPPIV-remmers
            
  • GLP-1-analogen (GLP-1-mimetica)
    • leiden tot een vertraagde maaglediging en gewichtsverlies
    • na subcutane injectie van GLP-1-mimetica kunnen er circulerende concentraties van GLP-1 worden bereikt die misselijkheid veroorzaken, maar dit wordt niet waargenomen bij DPPIV-remmers
    • GLP-1-mimetica, die de maaglediging vertragen, kunnen mogelijk niet alleen de mate en snelheid van de opname van voedingsstoffen verminderen, maar ook die van oraal toegediende geneesmiddelen – daarom moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die orale medicatie krijgen die een snelle gastro-intestinale opname en drempelconcentraties voor de werkzaamheid vereist
    • het belangrijkste voordeel van GLP-1-mimetica is dat ze gewichtsverlies opwekken, naast verbeteringen in de glykemische controle
      
      
  • Hart- en vaatziekten, nierziekten en GLP-1-mimetica:
    • uit een overzicht (11 RCT’s; 85.373 patiënten) bleek dat GLP-1-receptoragonisten klinisch relevante niercomplicaties, nierfalen en cardiovasculaire voorvallen significant verminderen. Er werd geen verschil in het risico op ernstige bijwerkingen waargenomen tussen GLP-1-agonisten en placebo (RR 0,95, 95%-BI 0,90-1,01) (2):
      • De auteurs van de studie concludeerden dat:
        • er bewijs is dat GLP-1-receptoragonisten het aantal klinisch relevante niercomplicaties, nierfalen en cardiovasculaire voorvallen aanzienlijk verminderen
    • een verdere meta-analyse van langwerkende GLP-1-receptoragonisten en orale GLP-1-receptoragonisten bij personen met diabetes type 2 (3)
      • omvatte gegevens uit de Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial (SOUL) (oraal semaglutide) en de Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW)-studie
      • toonde aan dat langwerkende GLP-1R-agonisten de incidentie van MACE (HR 0,86 [95%-BI 0,81 tot 0,90]), ziekenhuisopnames wegens hartfalen (0,86 [0,79 tot 0,93]), niergerelateerde voorvallen (0,83 [0,75 tot 0,92]) en sterfte door alle oorzaken (0,88 [0,82 tot 0,93])

Opmerkingen:

• pancreatitis
  • de productinformatie voor alle glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten en dubbele GLP-1/glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP)-receptoragonisten (dulaglutide, exenatide, liraglutide, semaglutide en tirzepatide) is bijgewerkt om het potentiële risico op ernstige acute pancreatitis bij gebruik van deze producten te benadrukken, inclusief zeldzame meldingen van necrotiserende en fatale pancreatitis (4)
    • Acute pancreatitis is een erkende bijwerking van GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten
      • hoewel de totale frequentie laag blijft, is uit ervaring na het in de handel brengen gebleken dat sommige zeldzame meldingen van acute pancreatitis bijzonder ernstig waren, waaronder necrotiserende en fatale pancreatitis
        
        
• GLP-1-receptoragonisten: meldingen van diabetische ketoacidose wanneer gelijktijdig toegediende insuline snel werd verlaagd of stopgezet (5)
  • Diabetische ketoacidose is gemeld bij patiënten met diabetes type 2 die een combinatie van een GLP-1-receptoragonist en insuline gebruikten en bij wie de gelijktijdige insulinedosering snel werd verlaagd of stopgezet. GLP-1-receptoragonisten zijn geen vervanging voor insuline, en elke vermindering van de insulinedosis moet stapsgewijs gebeuren onder zorgvuldige zelfcontrole van de bloedglucose. Plotselinge stopzetting of vermindering van de insulinedosis kan leiden tot een slechte glykemische controle, met een risico op diabetische ketoacidose
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en metformine
  • Uit een analyse (n = 16.996) van vier klinische onderzoeken naar GLP-1-receptoragonisten (RA) bleek dat gelijktijdig gebruik van metformine het percentage patiënten dat gastro-intestinale bijwerkingen ontwikkelde, noch de ernst daarvan verhoogde tijdens het starten of staken van GLP-1-RA (6)
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en diabetische retinopathie
  • Gegevens wijzen erop dat het sterkste verband tussen behandeling met GLP-1-receptoragonisten en vroege verslechtering van retinopathie na het starten van de behandeling te maken heeft met hun invloed op HbA1c (7)
    
    
• GLP-1-receptoragonisten en spierverlies
  • Studies wijzen erop dat spierverlies bij gebruik van deze medicijnen (zoals blijkt uit een afname van de vetvrije massa [FFM]) varieert van 25% tot 39% van het totale gewichtsverlies over een periode van 36–72 weken (8)
    • dit aanzienlijke spierverlies kan grotendeels worden toegeschreven aan de omvang van het gewichtsverlies, in plaats van aan een onafhankelijk effect van GLP-1-receptoragonisten, hoewel deze hypothese nog moet worden getoetst
    • Ter vergelijking: niet-farmacologische onderzoeken naar caloriebeperking met een geringere omvang van het gewichtsverlies leiden tot een verlies van 10–30% FFM
      
• Haaruitval en GLP-1-mimetica
  • Uit een onderzoek van elektronische medische dossiers bleek dat het gebruik van GLP-1-receptoragonisten geassocieerd was met een hoger risico op alopecia dan het gebruik van SGLT-2-remmers (HR 1,37, 95% BI 1,08–1,73) of DPP-4-remmers (1,68; 1,28–2,20) (9)
    • het absolute risico is echter laag

Referentie:

1. Curr Opin Pharmacol. december 2006;6(6):598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Effecten van GLP-1-receptoragonisten op de uitkomsten van nier- en hart- en vaatziekten: een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Lancet Diabetes & Endocrinology 25 november 2024.
3. Lee MMY et al., SOUL Trial Investigators; Cardiovasculaire en nieruitkomsten en mortaliteit bij langwerkende injecteerbare en orale glucagon-achtige peptide-1-receptoragonisten bij personen met diabetes type 2: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde studies. Diabetes Care 2025
4. MHRA (januari 2026). GLP-1-receptoragonisten en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten: aangescherpte waarschuwingen inzake acute pancreatitis, met inbegrip van necrotiserende en fatale gevallen.
5. MHRA (juni 2019). GLP-1-receptoragonisten: meldingen van diabetische ketoacidose bij snelle vermindering of stopzetting van gelijktijdig gebruik van insuline
6. Klein KR et al. Het optreden van gastro-intestinale bijwerkingen bij het starten van een behandeling met GLP-1-receptoragonisten bij gelijktijdig gebruik van metformine: een post-hocanalyse van LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 en PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. Verandering in HbA1c en diabetische retinopathie tijdens cardiovasculaire uitkomststudies met GLP-1-receptoragonisten: een meta-analyse en metaregressie. Diabetes Care. januari 2021;44(1):290-296.
8. Prado CM et al. Spiermassa is belangrijk: de effecten van medisch geïnduceerd gewichtsverlies op de skeletspieren. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785-78.
9. Tang H et al. Risico op haaruitval geassocieerd met glucagon-achtige peptide-1-receptoragonisten bij volwassenen met diabetes type 2: emulatie van de Target-studie. BMJ 2026; 394 :e100077.