Esteatose não alcoólica

A doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) é um termo que representa um espetro de doença hepática que abrange desde o fígado gordo até à esteato-hepatite e à cirrose (1).

• fígado gordo não alcoólico (NAFL)
  • é a primeira fase reconhecível da NAFLD
  • infiltração gorda simples do fígado ou esteatose hepática (teor de gordura superior a 5% do volume do fígado) sem qualquer evidência de lesão hepatocelular sob a forma de balonismo dos hepatócitos ou sem evidência de fibrose
  • o risco de desenvolver cirrose e insuficiência hepática é mínimo mas, devido à sua elevada prevalência, representa, no entanto, uma causa importante de cirrose
    
    
• Esteato-hepatite não alcoólica (NASH)
  • é a fase seguinte da NAFLD
  • gordura e inflamação com lesão dos hepatócitos (balonismo) com ou sem fibrose
  • o risco de fibrose hepática progressiva, cirrose e carcinoma hepatocelular é muito maior (1)

O diagnóstico da NAFLD requer a evidência de alterações gordas no fígado na ausência de consumo excessivo de álcool.

• A NAFLD só deve ser diagnosticada em pessoas que não consomem álcool ou que o consomem em quantidades modestas (consumo diário <20 g (2,5 unidades) nas mulheres e <30 g (3,75 unidades) nos homens) (2)

Devido à forte associação com a obesidade, a resistência à insulina ou a diabetes mellitus de tipo 2 e a dislipidemia, a NAFLD foi descrita como a manifestação hepática da síndrome metabólica (3)

A NAFLD é a causa mais comum de doença hepática crónica nos países desenvolvidos. Atualmente, é mais comum do que a doença hepática alcoólica.

• Cerca de um terço da população apresentava evidência de esteatose nos exames imagiológicos,
  • 70%-90% com esteatose simples
  • 10%-30% dos indivíduos com NAFLD têm esteato-hepatite não alcoólica (NASH) (4)

O diagnóstico pode ser suspeitado devido a níveis cronicamente elevados de aminotransferase, normalmente com um rácio AST:ALT < 0,8 (ver notas).

Nos EUA, o fígado gordo não alcoólico é a causa mais comum de testes de função hepática anormais. Frequentemente existe uma associação entre fígado gordo não alcoólico e diabetes - muitas vezes estes doentes têm uma obesidade troncular e um IMC elevado (5).

A maioria dos doentes com EHNA desenvolverá diabetes ou tolerância à glucose diminuída a longo prazo (6)

A sobrevivência é menor nos doentes com NASH (6).

Tratamento (7):

• o tratamento limita-se geralmente a uma intervenção no estilo de vida com o objetivo de perder peso
• a pioglitazona continua a ser o fármaco de eleição para reduzir a progressão da fibrose em pessoas com diabetes, embora seja frequentemente utilizada sem indicação na ausência de diabetes
• a vitamina E é utilizada principalmente em crianças e pode ser considerada em adultos sem diabetes

A NAFLD está associada a um risco acrescido a longo prazo de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais (8)

• uma revisão de 36 estudos longitudinais com dados agregados sobre 5 802 226 indivíduos de meia-idade (idade média de 53 anos) durante um período médio de seguimento de 6,5 anos encontrou uma ligação entre esta doença e um risco moderadamente aumentado de eventos de DCV fatais ou não fatais (HR 1,45, 95% CI 1,31-1,61)
• O risco de DCV aumenta ainda mais com uma doença hepática mais avançada, especialmente com um estádio de fibrose mais elevado

Em junho de 2023, foi publicada uma declaração de consenso Delphi de várias sociedades sobre uma nova nomenclatura para a doença do fígado gordo, introduzindo o termo doença hepática esteatósica associada à disfunção metabólica (MASLD) (9)

• Estima-se que a MASLD afecte 30% da população adulta em todo o mundo, tendo a sua prevalência aumentado de 22% para 37% entre 1991 e 2019
• o aumento da prevalência da MASLD é paralelo ao aumento da prevalência da obesidade e das doenças relacionadas com a obesidade
• a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) é a forma mais grave de MASLD, é definida histologicamente pela presença de inflamação lobular e balonismo dos hepatócitos e está associada a um maior risco de progressão da fibrose

O sistema de classificação descreve pormenorizadamente diferentes tipos de doença hepática esteatósica:

• Doença hepática esteatósica associada à disfunção metabólica (MASLD):
  • anteriormente conhecida como NAFLD
  • definida por ≥5% de esteatose hepática e pela presença de pelo menos 1 fator de risco cardiometabólico (por exemplo, dislipidemia ou obesidade), sem outras causas subjacentes e com um consumo mínimo ou nulo de álcool (ou seja, <20 g/dia para as mulheres e <30 g/dia para os homens)
• Esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH):
  • anteriormente conhecida como NASH
• Disfunção metabólica e doença hepática associada ao álcool (MetALD):
  • refere-se a doentes com esteatose hepática, pelo menos 1 fator de risco metabólico e consumo moderado de álcool, definido como 20 a 50 g/dia para as mulheres e 30 a 60 g/dia para os homens
  • A MetALD pode resultar de uma combinação de disfunção metabólica e consumo moderado de álcool, representando um espetro entre a doença predominante por MASLD e a doença predominante por álcool
• Doença hepática associada ao álcool (ALD):
  • trata-se do subconjunto de doentes com esteatose e consumo excessivo de álcool (>50 g/dia para as mulheres, >60 g/dia para os homens)

Observações:

• tipicamente, os doentes com fígado gordo alcoólico têm um rácio AST:ALT >1,5 e um volume corpuscular de glóbulos vermelhos (VCM) elevado (2)
  
  
• na NASH, as transaminases estão geralmente, mas nem sempre, elevadas, com um rácio AST:ALT < 1 (10)
  • se um doente com NASH tiver um rácio AST:ALT > 1, é mais provável que tenha mais fibrose e uma doença mais progressiva
  • a gama glutamil transferase é geralmente anormal (> 35 U/L)
  • a fosfatase alcalina pode ser até duas vezes superior ao normal (ULN =125 U/L)
  • a ferritina sérica pode estar elevada como resposta de fase aguda
  • em cerca de 1/3 dos casos de NASH, são encontrados auto-anticorpos não específicos dos órgãos
    • a presença de anticorpos anti-nucleares está associada a uma resistência à insulina mais grave e a uma doença hepática mais avançada
      
      
• Segundo o NICE, a doença hepática gorda não alcoólica primária (NAFLD) é um excesso de gordura no fígado (esteatose) que não resulta do consumo excessivo de álcool ou de outras causas secundárias (11)
  • estas causas secundárias incluem os efeitos secundários de determinados medicamentos, a infeção pelo vírus da hepatite C e determinadas doenças endócrinas
  • a prevalência da NAFLD na população em geral está estimada em 20-30%
    • cerca de 2-3% da população tem NASH
    • a NAFLD é mais frequente nas pessoas com diabetes de tipo 2 ou síndroma metabólica
    • a prevalência da NAFLD está a aumentar
  • a taxa de progressão da DHGNA é variável; o excesso de peso e a diabetes estão associados a um risco acrescido de doença progressiva
  • a idade média das pessoas com EHNA é de 40-50 anos e para a EHNA-cirrose de 50-60 anos
  • não utilizar análises de rotina ao sangue do fígado para excluir a DHGNA
    
    
• o excesso de peso ou a obesidade são alguns dos principais factores de risco para o desenvolvimento de doença hepática gorda não alcoólica (DHGNA), que é considerada a doença hepática crónica mais prevalente em todo o mundo (12)
  • o peso global da doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) é paralelo ao aumento das taxas de obesidade em todo o mundo. A análise (151 estudos; n=10028) revelou uma prevalência de NAFLD na população com excesso de peso de 69,99%; NAFL 42,49%; esteato-hepatite não alcoólica 33,50%, semelhante à da população obesa
    
    
• num estudo de coorte de âmbito nacional que envolveu 80 178 doentes diagnosticados com diabetes de tipo 2 e NAFLD concomitante na Coreia, abrangendo 219 941 pessoas-ano, os inibidores da SGLT2 foram associados a uma maior probabilidade de regressão da NAFLD e a uma menor incidência de parâmetros de resultados adversos relacionados com o fígado, quando comparados com outros OAD (medicamentos antidiabéticos orais) (13)
  • Os inibidores SGLT2 foram associados a uma maior probabilidade de regressão da doença (HR 1,40; IC 95%, 1,12-1,75 vs tiazolidinedionas e 1,45; 1,30-1,62 vs inibidores DPP-4), bem como a uma menor incidência de parâmetros de resultados adversos relacionados com o fígado
    

Referências:

• (1) Chalasani N et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23
• (2) Sattar N, Forrest E, Preiss D. Doença hepática gorda não alcoólica. BMJ. 2014;349:g4596
• (3) Anstee QM, McPherson S, Day CP. Qual a dimensão do problema da doença hepática gorda não alcoólica? BMJ. 2011;343:d3897
• (4) Dyson JK, Anstee QM, McPherson S. Republicado: Doença hepática gordurosa não alcoólica: uma abordagem prática ao tratamento. Postgrad Med J. 2015;91(1072):92-101.
• (5) Pulse (2002), 62(27), 56.
• (6) Ekstedt M et al. Acompanhamento a longo prazo de pacientes com NAFLD e enzimas hepáticas elevadas. Hepatology. 2006 Oct;44(4):865-73.
• (7) Petroni ML et al. Gestão da doença hepática gorda não alcoólica. BMJ 2021;372:m4747http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m4747
• (8) Mantovani A et al. Doença hepática gordurosa não alcoólica e risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais: uma revisão sistemática e meta-análise atualizadas. The Lancet Gastroenterology and Hepatology 20 de setembro de 2021.
• (9) Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213.
• (10) Br J Diabetes Vasc Dis 2006; 6: 251-60.
• (11) NICE (julho de 2016). Doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD): avaliação e gestão
• (12) Quek J et al. Prevalência global da doença hepática gorda não alcoólica e da esteato-hepatite não alcoólica na população com excesso de peso e obesidade: uma revisão sistemática e uma meta-análise. The Lancet Gastroenterology and Hepatology, 15 de novembro de 2022.
• (13) Jang H, Kim Y, Lee DH, et al. Resultados de várias classes de medicamentos antidiabéticos orais na doença hepática gordurosa não alcoólica. JAMA Intern Med. Publicado online em 12 de fevereiro de 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2023.8029