Síndroma de Marfan

A síndrome de Marfan é uma doença do tecido conjuntivo com uma hereditariedade autossómica dominante e uma prevalência estimada na Europa de 3 em 10.000 (1)

As pessoas com síndrome de Marfan costumavam ter uma esperança de vida reduzida em 50%, mas esta situação alterou-se devido à melhoria do tratamento das anomalias cardiovasculares.

As caraterísticas músculo-esqueléticas típicas incluem membros desproporcionalmente longos em relação ao tronco, escoliose (em particular pectus excavatum ou carinatum) e um palato estreito e arqueado com laxidez das articulações. (2)

• As caraterísticas cardiovasculares são as mais importantes para o diagnóstico, com prolapso da válvula mitral e, sobretudo, dilatação da aorta ascendente
• pode desenvolver-se regurgitação aórtica. Histologicamente, a aorta apresenta necrose cística medial. A dilatação progressiva da aorta é simétrica, iniciando-se no seio de Valsalva e predispondo à rutura e dissecção
• A subluxação do cristalino devido à laxidez do ligamento suspensor ciliar está presente em cerca de 60% dos casos, normalmente bilateral e apresenta-se associada a miopia grave devido ao aumento do comprimento axial da córnea a partir da infância

O diagnóstico da síndrome de Marfan é estabelecido de acordo com uma revisão dos critérios de diagnóstico, conhecidos como a nosologia de Ghent, através de uma avaliação exaustiva baseada, em grande parte, numa combinação de manifestações clínicas maiores e menores em vários sistemas de órgãos e na história familiar. (3)

A patogénese da síndrome de Marfan ainda não foi totalmente elucidada

• Pensa-se que as mutações no gene da fibrilina-1 exercem um efeito negativo dominante
• A síndrome de Marfan é designada por fibrilinopatia, juntamente com outras doenças do tecido conjuntivo com diferenças subtis nas manifestações clínicas (4)

O tratamento pode incluir:

• beta-bloqueadores profilácticos e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) para retardar a dilatação da aorta ascendente e cirurgia aórtica profiláctica
  • a terapêutica com beta-bloqueadores pode reduzir a ativação do TGF-beta, que foi reconhecido como um fator que contribui para a síndrome de Marfan (5)
  • ARBS na síndrome de Marfan
    • uma meta-análise de 7 ensaios (n=1442) concluiu que os BRA reduziram a taxa de aumento do Z score da raiz da aorta em cerca de metade (aumento médio anual de 0,07 BRA vs 0,13 controlo; diferença absoluta -0,07 [95% CI -0-12 a -0,01]; p=0,012), incluindo entre os que tomavam um bloqueador beta (6)
      • sugeriram que o bloqueio dos receptores da angiotensina (que atenua a atividade do TGF-beta) e este pode ser o mecanismo que retarda o crescimento da raiz da aorta na síndrome de Marfan
      • Os BRA foram eficazes mesmo entre os que já estavam a tomar um bloqueador beta
      • o efeito estimado dos BRA foi significativamente maior entre as pessoas com uma variante patogénica na fibrilina-1 do que entre as que não tinham essa variante, o que fornece apoio biológico para o efeito
      • estima-se que os bloqueadores beta tenham um efeito benéfico semelhante ao dos BRA

Détaint et al (7) referiram que, aos 60 anos de idade, aproximadamente 100% dos doentes com síndrome MF terão desenvolvido dilatação da raiz da aorta em graus variáveis e três quartos deles terão sido submetidos a substituição da raiz da aorta com base no aumento do diâmetro da aorta para níveis críticos e/ou insuficiência valvular aórtica sintomática (ou dissecção tipo "A" de Stanford)

Referências:

1. Arslan-Kirchner M, Arbustini E, Boileau C, et al. Utilidade clínica do cartão genético para: Síndrome de Marfan tipo 1 e fenótipos relacionados [FBN1]. Eur J Hum Genet. 2010 Sep;18(9).
2. Tinkle BT, Lacro RV, Burke LW, et al. Supervisão de saúde para crianças e adolescentes com síndrome de Marfan. Pediatrics. 2023 Abr 1;151(4)
3. Dietz HC, Braverman AC, et al. A nosologia de Ghent revista para a síndrome de Marfan. J Med Genet. 2010 Jul;47(7):476-85.
4. Gillis E, Kempers M, Salemink S, et al. Uma mutação intrónica profunda FBN1 num caso familiar de síndrome de Marfan: uma explicação para casos geneticamente não resolvidos? Hum Mutat. 2014 May;35(5):571-4
5. Yuan SM, Jing H. Síndrome de Marfan: uma visão geral. São Paulo Med J. 2010 Dec;128(6):360-6
6. Colaboração dos Investigadores do Tratamento de Marfan. Angiotensin recetor blockers and beta blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet, 29 de agosto de 2022.
7. Détaint D, Faivre L, Collod-Beroud G, et al. Manifestações cardiovasculares em homens e mulheres portadores de uma mutação FBN1. Eur Heart J. 2010;31(18):2223-222