Miméticos da incretina

• o primeiro medicamento antidiabético baseado na hormona incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) foi aprovado em 2005 (exenatide) como terapêutica adjuvante em doentes diabéticos nos quais a sulfonilureia, a metformina ou ambas falharam
• desde o exenatide, foram introduzidos no Reino Unido os miméticos da incretina subsequentes. O liraglutido está disponível para prescrição como preparação única diária. Também está disponível uma preparação de exenatido uma vez por semana, bem como os outros miméticos da incretina uma vez por semana - dulaglutide e semaglutide.
  
  
  • a capacidade do GLP-1 para aumentar a massa de células ß pancreáticas poderá atrasar a progressão da doença - no entanto, só vários anos de tratamento em seres humanos confirmarão a eficácia a longo prazo dos miméticos e potenciadores do GLP-1 no controlo glicémico
  • O péptido-1 semelhante ao glucagon gastrointestinal (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente da glucose (GIP) são "hormonas incretinas" libertadas pelo intestino após uma refeição e são responsáveis por 70% da secreção de insulina pós-prandial
    • um péptido de 31 aminoácidos - o GLP-1 é clivado a partir do proglucagon nas células L do trato gastrointestinal (e nos neurónios do rombencéfalo/hipotálamo)
    • segregado em resposta à ingestão de refeições (estimulação luminal direta e neuronal indireta)
    • há uma diminuição da secreção de GLP-1 e da ação do GIP nos doentes diabéticos - o efeito da incretina é reduzido para 30%
    • O GLP-1 estimula a secreção de insulina, de forma dependente da glucose
    • O GLP-1 diminui a secreção de glucagon, dependente da glucose
    • retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão de alimentos e o peso corporal
    • O GLP-1 pode aumentar a massa das células ß pancreáticas através da estimulação da proliferação e neogénese das células ß em roedores saudáveis e diabéticos
    • O GIP
      • tem um efeito insulinotrópico semelhante ao do GLP-1 em concentrações de glucose entre 5,5 mM e 7,8 mM
      • O GIP não suprime a secreção de glucagon e os seus efeitos sobre o comportamento alimentar, caso existam, são desconhecidos
    • coletivamente, estas caraterísticas tornam o GLP-1 mais atrativo do que o GIP como alvo para o tratamento da diabetes tipo 2
      • O GLP-1 é rapidamente degradado pela dipeptidilpeptidase IV (DPPIV)
        • por conseguinte, foram adoptadas duas abordagens para a utilização do efeito da incretina:
          • desenvolvimento de análogos do GLP-1 (miméticos do GLP-1) resistentes à degradação pela DPPIV ou desenvolvimento de inibidores da DPPIV
            
  • Os análogos do GLP-1 (miméticos do GLP-1)
    • provocam um atraso no esvaziamento gástrico, perda de peso corporal
    • as concentrações circulantes de GLP-1 que induzem náuseas podem ser atingidas após a injeção subcutânea de GLP-1 miméticos, mas não são observadas com os inibidores da DPPIV
    • os miméticos do GLP-1, que retardam o esvaziamento gástrico, podem não só reduzir a extensão e a taxa de absorção dos nutrientes, mas também a dos medicamentos administrados por via oral - por conseguinte, devem ser utilizados com precaução em doentes que recebem medicamentos orais que requerem uma rápida absorção gastrointestinal e concentrações limiares para serem eficazes
    • a principal vantagem dos GLP-1 miméticos é a indução da perda de peso, para além da melhoria do controlo glicémico
      
      
  • Doença cardiovascular, doença renal e GLP-1 miméticos:
    • Uma revisão (11 ensaios clínicos randomizados; 85.373 pacientes) concluiu que os agonistas do recetor de GLP-1 reduzem significativamente os eventos renais clinicamente importantes, a insuficiência renal e os eventos cardiovasculares. Não foi observada diferença no risco de eventos adversos graves entre os GLP-1 e o placebo (RR 0,95, IC 95% 0,90-1,01) (2):
      • os autores do estudo concluíram que:
        • evidência de que os agonistas dos receptores GLP-1 reduzem significativamente os eventos renais clinicamente importantes, a insuficiência renal e os eventos cardiovasculares
    • uma nova meta-análise dos agonistas dos receptores GLP-1 de ação prolongada e dos agonistas orais dos receptores GLP-1 em indivíduos com diabetes tipo 2 (3)
      • incluiu dados do ensaio Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL (SOUL) (semaglutide oral) e do ensaio Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW)
      • constatou que os agonistas GLP-1R de ação prolongada reduziram a incidência de MACE (HR 0,86 [IC 95% 0,81 a 0,90]), hospitalização por insuficiência cardíaca (0,86 [0,79 a 0,93]), eventos renais (0,83 [0,75 a 0,92]) e mortalidade por todas as causas (0,88 [0,82 a 0,93])

Notas:

• pancreatite
  • a informações sobre o produto para todos os agonistas dos receptores do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e agonistas duplos dos receptores do GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) (dulaglutido, exenatido, liraglutido, semaglutido e tirzeptido) foram actualizadas para realçar o risco potencial de pancreatite aguda grave com estes produtos, incluindo relatos raros de pancreatite necrosante e fatal (4)
    • a pancreatite aguda é um efeito secundário reconhecido dos agonistas dos receptores GLP-1 e dos agonistas duplos dos receptores GLP-1/GIP
      • embora a frequência global continue a ser pouco frequente, a experiência pós-comercialização demonstrou que algumas notificações raras de pancreatite aguda foram particularmente graves, incluindo pancreatite necrosante e fatal
        
        
• Agonistas dos receptores GLP-1: relatos de cetoacidose diabética quando a insulina concomitante foi rapidamente reduzida ou descontinuada (5)
  • Foi notificada cetoacidose diabética em doentes com diabetes de tipo 2 que tomavam uma combinação de um agonista dos receptores GLP-1 e insulina e cujas doses de insulina concomitante foram rapidamente reduzidas ou descontinuadas. Os agonistas dos receptores GLP-1 não são substitutos da insulina e qualquer redução da insulina deve ser feita de forma gradual com uma auto-monitorização cuidadosa da glicose. A interrupção ou redução abrupta das doses de insulina pode levar a um mau controlo glicémico, com risco de cetoacidose diabética
    
    
• Agonistas dos receptores GLP-1 e metformina
  • uma análise (n=16.996) de quatro ensaios clínicos que investigaram os agonistas dos receptores GLP-1 (AR) revelou que a utilização concomitante de metformina não aumentou a percentagem de doentes que desenvolveram efeitos adversos gastrointestinais ou a sua gravidade durante o início ou a descontinuação dos AR GLP-1 (6)
    
    
• Agonistas dos receptores GLP-1 e retinopatia diabética
  • os dados sugerem que a relação mais forte entre o tratamento com agonistas dos receptores GLP-1 e o agravamento precoce da retinopatia após o início do tratamento é através do seu impacto na HbA1c (7)
    
    
• Agonistas dos receptores GLP-1 e perda muscular
  • os estudos sugerem que a perda muscular com estes medicamentos (indicada pela diminuição da massa isenta de gordura [FFM]) varia entre 25% e 39% do peso total perdido ao longo de 36-72 semanas (8)
    • esta perda muscular substancial pode ser atribuída em grande parte à magnitude da perda de peso, e não a um efeito independente dos agonistas dos receptores GLP-1, embora esta hipótese deva ser testada
    • em comparação, os estudos de restrição calórica não farmacológica com menores magnitudes de perda de peso resultam em perdas de 10-30% de massa muscular magra

Referência:

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Effects of GLP-1 recetor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes & Endocrinology, 25 de novembro de 2024.
3. Lee MMY et al, SOUL Trial Investigators; Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality With Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Recetor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Diabetes Care 2025
4. MHRA (janeiro de 2026).Agonistas do recetor GLP-1 e agonistas duplos do recetor GLP-1/GIP: advertências reforçadas sobre pancreatite aguda, incluindo casos necrosantes e fatais.
5. MHRA (junho de 2019). Agonistas do recetor GLP-1: relatos de cetoacidose diabética quando a insulina concomitante foi rapidamente reduzida ou descontinuada
6. Klein KR et al. Ocorrência de eventos adversos gastrointestinais após o início do agonista do recetor de GLP-1 com uso concomitante de metformina: A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. HbA1c Change and Diabetic Retinopathy During GLP-1 Recetor Agonist Cardiovascular Outcome Trials: A Meta-analysis and Meta-regression. Diabetes Care. 2021 Jan;44(1):290-296.
8. Prado CM et al. Assuntos musculares: os efeitos da perda de peso induzida por medicamentos no músculo esquelético. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785-78.