Familiaire hypercholesterolemie

Dit is een autosomaal dominante aandoening op chromosoom 19, die zowel in homozygote als heterozygote vorm voorkomt; de heterozygote vorm komt voor bij één op de 500 mensen (wat betekent dat er in het Verenigd Koninkrijk ongeveer 110.000 mensen door deze aandoening worden getroffen) (1). In de WHO-classificatie wordt de aandoening gedefinieerd als type IIa-hyperlipidemie.

• Peesxanthomen zijn vrijwel diagnostisch voor heterozygote familiale hypercholesterolemie en komen voor bij ongeveer 70% van de getroffen personen na de leeftijd van 20 jaar
• Xanthelasma en premature cornea-arcus komen vaak voor, maar zijn minder specifieke tekenen.
• De verhoogde serumcholesterolconcentratie die kenmerkend is voor heterozygote FH leidt tot een risico van meer dan 50% op coronaire hartziekte bij mannen op de leeftijd van 50 jaar en tot ten minste 30% bij vrouwen op de leeftijd van 60 jaar
• Homozygote FH is zeldzaam, waarbij de symptomen zich in de kindertijd voordoen, en gaat gepaard met vroegtijdig overlijden als gevolg van coronaire hartziekte. Homozygote FH heeft een incidentie van ongeveer één geval per miljoen

Er zijn recentere genetische studies die wijzen op een prevalentie van 1 op 200 tot 250 (2,3)

• deze waren echter gebaseerd op gegevens van een overwegend blanke Deense populatie en het is daarom onduidelijk in hoeverre deze gegevens direct toepasbaar zijn op de Britse bevolking
• De prevalentie van FH, uitsluitend gebaseerd op veelvoorkomende LDLR- en APOB-mutaties, bedroeg 1 op 650 (2)

In de Britse richtlijnen staat: „De meeste gevallen van FH blijven ongedagnosticeerd, en naar schatting is slechts 8-15% van de gevallen bekend (gebaseerd op prevalentieschattingen van 1:250 en 1:500)” (4)

Diagnostische criteria van Simon Broome voor indexpersonen (probanden) (1):

• duidelijke familiale hypercholesterolemie (FH) :
  • cholesterolconcentraties zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel en peesxanthomen, of aanwijzingen voor deze tekenen bij een eers- of tweedegraads familielid of

• • Op DNA gebaseerd bewijs van een LDL-receptormutatie, een familiaire afwijking in apo B-100 of een PCSK9-mutatie
• mogelijke FH (indien de patiënt cholesterolconcentraties heeft zoals gedefinieerd in de tabel en ten minste één van de volgende factoren)
  • Familiegeschiedenis van een hartinfarct: op jongere leeftijd dan 50 jaar bij een familielid in de tweede graad of op jongere leeftijd dan 60 jaar bij een familielid in de eerste graad
  • Familiegeschiedenis van verhoogd totaal cholesterol: hoger dan 7,5 mmol/l bij een volwassen familielid in de eerste of tweede graad of hoger dan 6,7 mmol/l bij een kind, broer of zus jonger dan 16 jaar

Er is sprake van een duidelijk verhoogde nuchtere LDL-plasmaspiegel als gevolg van verminderde klaring door defecte LDL-receptoren.

Vermoed familiale hypercholesterolemie (FH) als mogelijke diagnose bij volwassenen met (1):

• een totaal cholesterolgehalte van meer dan 7,5 mmol/l en/of
• een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van vroegtijdige coronaire hartziekte (een voorval vóór de leeftijd van 60 jaar bij de indexpatiënt of een eerstegraads familielid)

Doorzoek systematisch de dossiers van de eerstelijnszorg op personen (1):

• jonger dan 30 jaar, met een totaal cholesterolgehalte hoger dan 7,5 mmol/l en
• 30 jaar of ouder, met een totaal cholesterolgehalte van meer dan 9,0 mmol/l
• aangezien dit de personen zijn die het grootste risico op FH lopen

Gebruik de criteria van Simon Broome of het Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) om in de eerstelijnszorg een klinische diagnose van FH te stellen (1)

Verwijs de persoon door naar een gespecialiseerde FH-dienst voor DNA-onderzoek als hij/zij voldoet aan de Simon Broome-criteria voor mogelijke of vaststaande FH, of als hij/zij een DLCN-score van meer dan 5 heeft.

Opmerkingen:

• het totale cholesterolgehalte is bij FH doorgaans >9 mmol/l (5)
• Mensen met FH die nog geen CHD hebben ontwikkeld, hebben een CHD-sterftecijfer dat minstens 10 keer hoger ligt dan dat van de algemene bevolking (5)
• FH komt voor bij ongeveer 5-10% van de personen die vóór de leeftijd van 55 jaar CHD ontwikkelen (5)
  • daarom is het van bijzonder belang dat alle eerstegraads familieleden van mensen met vroegtijdige CHD (mannen < 55 jaar en vrouwen < 65 jaar) worden gescreend op lipiden
• Een Brits onderzoek schatte de prevalentie van familiale hypercholesterolemie op één op de 608 personen, wat lager is dan op basis van andere studies werd verwacht; dit zou erop kunnen wijzen dat familiale hypercholesterolemie in de Britse eerstelijnszorg te weinig wordt herkend (6)
• Richtlijnen stellen met betrekking tot FH bij kinderen (7):
  • de farmacologische behandeling idealiter op de leeftijd van 6 jaar te starten
  • LDL-streefwaarden zijn gedefinieerd als
    • <=3,5 mmol/L (135 mg/dL) bij 6- <10 jaar
    • <=3,0 mmol/L (115 g/dL) bij 10-<18 jaar of bij aanwezigheid van andere belangrijke risicoverhogende factoren* bij 6-<10 jaar
      • belangrijke risicoverhogende factoren: lipoproteïne(a) >=250 nmol/L (120 mg/dL) – een hoge concentratie die bij volwassenen gepaard gaat met een verdubbeld risico op ASCVD; diabetes; hypertensie; chronische ontstekingsziekten; chronische nierziekte; de ziekte van Kawasaki; het humaan immunodeficiëntievirus; overlevenden van kanker

Referenties:

1. NICE (oktober 2019). Identificatie en behandeling van familiale hypercholesterolemie.
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. Familiaire hypercholesterolemie in de Deense algemene bevolking: prevalentie, coronaire hartziekte en cholesterolverlagende medicatie. J Clin Endocrinol Metab. november 2012;97(11):3956-64.
3. Sjouke B, Kusters D, Kindt I, et al. Homozygote autosomaal dominante hypercholesterolemie in Nederland: prevalentie, genotype-fenotype-relatie en klinische uitkomst. Eur Heart J. 28 februari 2014; doi: 10.1093.
4. Public Health England (augustus 2018). Familiaire hypercholesterolemie: implementatie van een systeembenadering voor opsporing en behandeling.
5. JBS2: Richtlijnen van de Joint British Societies voor de preventie van hart- en vaatziekten in de klinische praktijk. Heart 2005; 91 (Suppl. 5).
6. Durand A et al. Familiaire hypercholesterolemie in de Britse eerstelijnszorg: een Clinical Practice Research Datalink-onderzoek naar een ondergediagnosticeerde aandoening. BJGP 7 februari 2024.
7. Wiegman A et al. Familiaire hypercholesterolemie bij kinderen en adolescenten: een consensusverklaring van de European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 25 mei 2026:ehag382.